Apoptoza. mechanizmy apoptozy

Definicja apoptozy. Apoptoza jest zjawiskiem dziedzicznie zaprogramowanej śmierci komórki. Każda komórka w chwili swoich narodzin jest niejako zaprogramowana na samozagładę. Warunkiem jej życia jest zablokowanie tego samobójczego programu.

Apoptoza zachodzi w komórkach:

Starzy, którzy przeżyli swoją użyteczność;

Komórki z upośledzonym różnicowaniem;

Komórki z zaburzeniami genetycznymi;

Komórki zakażone wirusami.

Morfologiczne oznaki apoptozy.

Kurczenie się komórek;

Kondensacja i fragmentacja rdzenia;

Zniszczenie cytoszkieletu;

Pęcherzowy występ błony komórkowej.

Cechy apoptozy - apoptoza nie powoduje stanu zapalnego w otaczających tkankach, powodem jest zachowanie błony i → izolacja czynników uszkadzających w cytoplazmie do czasu zakończenia procesu (O 2 -, H 2 O 2, enzymy lizosomalne). Cecha ta jest ważną pozytywną cechą apoptozy, w przeciwieństwie do martwicy. W przypadku martwicy błona ulega natychmiastowemu uszkodzeniu (lub pęknięciu). Dlatego podczas martwicy uwalniana jest zawartość cytoplazmy (O 2 -, H 2 O 2, enzymy lizosomalne). Uszkodzenie sąsiednich komórek i następuje proces zapalny. Ważną cechą apoptozy jest usuwanie umierających komórek bez rozwoju stanu zapalnego.

Proces apoptozy - można podzielić na 2 (dwa) etapy:

1. Tworzenie i przewodzenie sygnałów apoptotycznych – faza decyzyjna.

2. Demontaż struktur komórkowych – faza efektorowa.

Faza 1 – podejmowanie decyzji (=tworzenie i akceptacja sygnałów apoptotycznych). Jest to faza przyjmowania bodźców do apoptozy. W zależności od charakteru bodźców mogą istnieć dwa (2) rodzaje ścieżek sygnalizacyjnych:

1) Uszkodzenie DNA w wyniku promieniowania, działania środków toksycznych, glukokortykoidów itp.

2) aktywacja receptorów „regionu śmierci komórki”.. Receptory regionu śmierci komórkowej to grupa receptorów na błonach dowolnych komórek, które odbierają bodźce proapoptotyczne. Jeśli wzrasta liczba i aktywność takich receptorów, zwiększa się liczba komórek umierających apoptycznie. Receptory „regionu śmierci komórki” obejmują: a) TNF-R (wiąże się z czynnikiem martwicy nowotworu i aktywuje apoptozę); b) Fas-R (k); c) CD45-R (wiąże się z przeciwciałami i aktywuje apoptozę).

W zależności od rodzaju sygnału wyróżnia się 2 (dwa) główne sposoby apoptozy: a) w wyniku uszkodzenia DNA;

b) w wyniku niezależnej aktywacji receptorów „regionu śmierci komórki” bez uszkodzenia DNA.

II faza – efektorowa (= demontaż struktur komórkowych. Główni uczestnicy fazy efektorowej:

Proteazy cysteinowe (kaspazy);

Endonukleazy;

Proteazy serynowe i lizosomalne;

Proteazy aktywowane Ca++ (kalpeina)

Ale! Wśród nich głównymi efektorami demontażu struktur komórkowych są kaspazy.

Klasyfikacja kaspaz - 3 (trzy) grupy:

Kaspazy efektorowe - kaspazy 3, 6, 7.

Induktory aktywacji kaspaz efektorowych – kaspazy 2, 8, 9, 10. = aktywatory cytokin – kaspazy 1, 4, 5, 13.

Kaspazy efektorowe to kaspazy 3, 6, 7. Są one bezpośrednimi wykonawcami apoptozy. Te kaspazy są w komórce w stanie nieaktywnym. Aktywowane kaspazy efektorowe rozpoczynają łańcuch zdarzeń proteolitycznych, których celem jest „rozmontowanie” komórki. Są aktywowane przez induktory aktywacji kaspaz efektorowych.

Induktory aktywacji kaspaz efektorowych – kaspazy 2, 8, 9, 10. Głównymi induktorami są kaspazy 8 i 9. Aktywują kaspazy efektorowe. Mechanizm polega na rozszczepieniu zasad asparaginowych, a następnie dimeryzacji aktywnych podjednostek. Te kaspazy są zwykle nieaktywne w komórkach i występują w postaci prokaspaz.

Aktywacja niektórych induktorów zależy od rodzaju szlaku sygnałowego:

1. Kiedy DNA ulega uszkodzeniu, aktywowany jest szlak sygnałowy nr 1 i kaspaza nr 9.

2. Gdy aktywowane są receptory śmierci komórkowej, zaangażowany jest szlak sygnalizacyjny nr 2 i aktywowana jest kaspaza nr 8.

Ścieżka sygnalizacyjna nr 1 (związana z uszkodzeniem DNA)

Uszkodzenie DNA

Aktywacja genu p53 i produkcja odpowiedniego białka

Aktywacja genów proapoptotycznych z rodziny BCL-2 (BAX i BID)

Tworzenie białek tych genów

Aktywacja kaspazy 9

Aktywacja kaspazy 3

Ścieżka sygnałowa nr 2

(związany z aktywacją „regionu śmierci komórki”)

Ligand + receptory „regionu śmierci komórki”

Aktywacja kaspazy nr 8

Niezależna aktywacja kaspazy nr 3

Aktywacja innych kaspaz i proteaz

Regulacja apoptozy. Badania prowadzone w ostatnich latach doprowadziły do ​​stworzenia modelu apoptozy. Według tego modelu każda komórka w momencie narodzin jest zaprogramowana na samozniszczenie. Dlatego warunkiem jej życia jest zablokowanie tego samobójczego programu. Głównym zadaniem regulacji apoptozy jest utrzymanie kaspaz efektorowych w stanie nieaktywnym, ale szybkie przekształcenie ich w formę aktywną w odpowiedzi na minimalne działanie odpowiednich induktorów.

Stąd koncepcja inhibitorów i aktywatorów apoptozy.

Inhibitory apoptozy (=czynniki antyapoptotyczne). Do najpoważniejszych inhibitorów apoptozy zaliczają się czynniki wzrostu. Inne: aminokwasy obojętne, cynk, estrogeny, androgeny, niektóre białka.

Przykład: Białka z rodziny IAP tłumią aktywność kaspaz 3 i 9. Pamiętaj: jedno z tych białek (Survin) występuje w komórkach nowotworowych. Jest to związane z opornością komórek nowotworowych na chemioterapię

Aktywatory apoptozy (=czynniki proapoptotyczne). Są to geny proapoptotyczne i ich produkty: a) geny z rodziny BCL-2 (BAX i BID); b) Geny Rb i P53 (wyzwalają apoptozę, jeśli komórka zostanie zatrzymana przez mechanizm punktu kontrolnego).

Streszczenie. Patogeneza wielu chorób, w tym nowotworów, wiąże się ze zmniejszeniem zdolności komórek do apoptozy. Stąd gromadzenie się uszkodzonych komórek i powstawanie nowotworu.

PATOFIZJOLOGIA PODZIAŁU KOMÓREK

Główna różnica między podziałem komórki zdrowej i nowotworowej:

Podział zdrowej komórki regulowany jest parakrynnie i endokrynnie. Komórka słucha tych sygnałów i dzieli się tylko wtedy, gdy organizm potrzebuje wytworzenia nowych komórek danego typu.

Podział komórek nowotworowych regulowany jest w sposób autokrynny. Komórka nowotworowa sama wytwarza stymulatory mitogenne i pod ich wpływem ulega podziałowi. Nie reaguje na bodźce parakrynne i endokrynologiczne.

Istnieją 2 (dwa) mechanizmy transformacji komórek nowotworowych:

1. Aktywacja onkogenów.

2. Inaktywacja genów supresorowych.

AKTYWACJA ONKOGENÓW

Przede wszystkim 2 (dwa) główne pojęcia: = protoonkogeny;

Onkogeny.

Protoonkogeny to normalne, nienaruszone geny kontrolujące zdrowy podział komórek.

Do protoonkogenów zaliczają się geny kontrolujące edukację i pracę:

1. Czynniki wzrostu.

2. Receptory błonowe dla czynników wzrostu, np. receptory kinazy tyrozynowej.

3. Białka Ras.

4. Kinazy MAP, uczestnicy kaskady kinaz MAP.

5. Czynniki transkrypcyjne AP-1.

Onkogeny to uszkodzone protoonkogeny. Proces uszkadzania protoonkogenu i przekształcania go w onkogen nazywa się aktywacją onkogenu.

Mechanizmy aktywacji onkogenów.

1. Włączenie (wstawienie) promotora. Promotor to region DNA, z którym wiąże się polimeraza RNA protoonkogenu. Warunkiem koniecznym jest to, aby promotor znajdował się w bliskiej odległości od protoonkogenu. Stąd opcje: a) promotor – kopia DNA onkornawirusów; b) „skaczące geny” – odcinki DNA, które mogą przemieszczać się i integrować z różnymi częściami genomu komórki.

2. Amplifikacja – wzrost liczby protoonkogenów lub pojawienie się kopii protoonkogenów. Protoonkogeny zwykle wykazują niewielką aktywność. Kiedy liczba lub wygląd kopii wzrasta, ich ogólna aktywność znacznie wzrasta, co może prowadzić do transformacji nowotworowej komórki.

3. Translokacja protoonkogenów. Jest to ruch protoonkogenu do locus z działającym promotorem.

4. Mutacje protoonkogenów.

Produkcja onkogenów. Onkogeny tworzą własne białka. Białka te nazywane są „onkoproteinami”.

Syntezę onkoprotein nazywa się „ekspresją aktywnych onkogenów komórkowych”.

Onkoproteiny są w zasadzie analogami białek protoonkogenów: czynnikami wzrostu, białkami Ras, kinazami MAP, czynnikami transkrypcyjnymi. Istnieją jednak ilościowe i jakościowe różnice między onkogenami i białkami protoonkogenu.

Różnice między onkoproteinami a normalną produkcją protoonkogenu:

1. Zwiększona synteza onkoprotein w porównaniu z syntezą białek protoonkogenów.

2. Onkoproteiny różnią się strukturalnie od białek protoonkogenów.

Mechanizm działania onkoprotein.

1. Onkoproteiny wiążą się z receptorami czynników wzrostu i tworzą kompleksy, które stale generują sygnały podziału komórek.

2. Onkoproteiny zwiększają wrażliwość receptorów na czynniki wzrostu lub zmniejszają wrażliwość na inhibitory wzrostu.

3. Onkoproteiny same mogą działać jako czynniki wzrostu.

INAKTYWACJA GENÓW SUPRESOROWYCH

Geny supresorowe: Rb I str. 53.

Ich produktami są odpowiednie białka.

Inaktywacja genów supresorowych (dziedzicznych lub nabytych) prowadzi do przejścia komórek z uszkodzonym DNA do mitozy, reprodukcji i akumulacji tych komórek. Jest to możliwa przyczyna powstania guza.

WZROST NOWOTWORU: DEFINICJA, PRZYCZYNY WZROSTU LICZBY CHORÓB ZŁOŚLIWYCH

Guz jest patologicznym rozrostem, który różni się od innych patologicznych rozrostów swoją dziedziczną zdolnością do nieograniczonego, niekontrolowanego wzrostu.

Inne narośla patologiczne to rozrost, przerost, regeneracja po uszkodzeniu.

Przyczyny wzrostu liczby chorób nowotworowych wśród populacji:

1. Zwiększona długość życia.

2. Poprawa jakości diagnostyki → zwiększenie wykrywalności nowotworów.

3. Pogorszenie stanu środowiska, wzrost zawartości czynników rakotwórczych w środowisku.

GUZY ŁAGODNE I ZŁOŚLIWE

Nie stworzono jeszcze jednolitej klasyfikacji nowotworów. Przyczyna:

1. Szeroka gama objawów charakterystycznych dla różnych nowotworów.

2. Niedostateczna wiedza na temat ich etiologii i patogenezy.

Nowoczesne klasyfikacje opierają się na głównych morfologicznych i klinicznych objawach nowotworów.

Na podstawie cech klinicznych wszystkie nowotwory dzielimy na łagodne i złośliwe.

Łagodne nowotwory:

1. Komórki nowotworowe są morfologicznie identyczne lub podobne do normalnych komórek progenitorowych.

2. Stopień zróżnicowania komórek nowotworowych jest dość wysoki.

3. Tempo wzrostu jest powolne i trwa przez wiele lat.

4. Charakter wzrostu jest ekspansywny, tj. Podczas wzrostu nowotworu sąsiednie tkanki są rozsuwane, czasami ściskane, ale zwykle nie ulegają uszkodzeniu.

5. Odgraniczenie od otaczających tkanek jest wyraźne.

6. Brak zdolności do przerzutów.

7. Brak wyraźnych niekorzystnych skutków dla organizmu. Wyjątek: nowotwory zlokalizowane w pobliżu ośrodków życiowych. Przykład: guz mózgu uciskający ośrodki nerwowe.

Nowotwory złośliwe.

1. Komórki nowotworowe różnią się morfologicznie od normalnych komórek progenitorowych (często nie do poznania).

2. Stopień zróżnicowania komórek nowotworowych jest niski.

3. Tempo wzrostu jest szybkie.

4. Charakter wzrostu jest inwazyjny, tj. guz wrasta w sąsiednie struktury. Czynniki przyczyniające się:

Komórki nowotworowe nabywają zdolność odrywania się od węzła nowotworowego i aktywnego poruszania się;

Zdolność komórek nowotworowych do wytwarzania „karcynoagresyn”. Są to białka, które przenikają do otaczającej zdrowej tkanki i stymulują chemotaksję komórek nowotworowych.

Zmniejszone siły adhezji komórek. Ułatwia to oddzielenie komórek nowotworowych od węzła pierwotnego i ich późniejsze przemieszczanie.

Zmniejszenie hamowania kontaktowego.

5. Odgraniczenie od otaczających tkanek – nie.

6. Wyraźna jest zdolność do przerzutów.

7. Wpływ na organizm jest niekorzystny, uogólniony.

Apoptoza- zaprogramowana śmierć komórki w odpowiedzi na sygnały zewnętrzne lub wewnętrzne. Apoptoza zachodzi podczas normalnego rozwoju, ale może wynikać z raka, wirusa HIV i choroby Alzheimera.

Występowanie w przyrodzie

Podczas normalnego rozwoju organizmu apoptoza zachodzi w komórkach podczas formowania kształtu lub struktury narządu. Na przykład podczas formowania się kończyny myszy niektóre komórki ulegają apoptozie i powstają palce.

Apoptoza podczas normalnego rozwoju kończyn myszy. Komórki podlegające apoptozie (po lewej) zaznaczono na żółto. Ta sama kończyna (po prawej) dzień później.

Co ciekawe, niektóre ptaki, takie jak kaczka, mają palce u nóg błoniaste, podczas gdy inne, takie jak kurczak, nie. We wczesnej embriogenezie zarówno kury, jak i kaczki mają błony między palcami. W komórkach między palcami wytwarzane jest specyficzne białko, BMP4, które powoduje śmierć tych komórek. Inne białko, BMP (gremlin), tworzy się wokół palców obu ptaków i tylko u kaczek tworzy się także w komórkach błonowych, uniemożliwiając inicjację w nich apoptozy.

Jeśli dodasz białko gremlin do błony zarodków kurzych, nie ulegnie ono apoptozie i zostanie zachowane.

Po lewej stopka kurczaka po dodaniu do błony białka gremlina (membrana została zakonserwowana); po prawej eksperyment kontrolny bez dodatku białka (błona uległa apoptozie).

Innym przykładem apoptozy w prawidłowym rozwoju jest metamorfoza kijanki żabiej. Pod wpływem hormonu tarczycy podczas metamorfozy kijanki żabiej następuje apoptoza i zanik ogona kijanki.

Drogi apoptozy w komórce

Istnieją dwie główne ścieżki apoptozy w komórkach: droga mitochondrialna i droga przez receptory apoptozy (śmierci).
1. Receptory apoptozy- rodzina białek CD95 (Apo-1 lub Fas) i TNF-R (czynnik martwicy nowotworu). TNF-alfa jest cząsteczką wysoce cytotoksyczną, stosowaną jako lek przeciwnowotworowy. Receptor TNF-R1 jest szeroko rozpowszechniony i dlatego może nie być selektywny. Inni członkowie tej rodziny (nie wszyscy) mają domenę śmierci komórki (DD), domenę interakcji białko-białko, która wiąże się z białkiem adaptorowym, takim jak FADD. Aktywacja receptorów apoptozy przez ligandy (na przykład CD-95L i TNF-alfa prowadzi do aktywacji kaspazy-8, uruchamiając kaskadę reakcji prowadzących do apoptozy).
2. Szlak mitochondrialny. Mitochondria odgrywają kluczową rolę w apoptozie i obserwuje się wzrost przepuszczalności błony mitochondrialnej. Równowaga pomiędzy pro- i antyapoptotycznymi członkami rodziny Bcl-2 reguluje uwalnianie z mitochondriów substancji proapoptotycznych, prowadzących do inicjacji apoptozy, takich jak AIF, endonukleaza G, Smac/DIABLO i cytochrom C. Wyciek cytochromu -C z mitochondriów prowadzi do powstania apoptosomów w cytoplazmie, co aktywuje kaspazę-9 i powoduje śmierć komórki.
Obydwa szlaki prowadzą do aktywacji kaspaz i uruchomienia kaskady reakcji prowadzących do śmierci komórki.

Kaspazy

Kaspazy(kaspaza) – enzymy rozkładające białka na resztach asparaginianowych. Zawierają reszty cysteiny w swoich miejscach aktywnych. Wiele izoform kaspaz prowadzi do apoptozy. Można je aktywować na dwa sposoby: poprzez receptory apoptozy i mitochondria.
Pierwszą odkrytą kaspazą była Ced-3 (śmierć komórki-3), odkryta u nicienia C. elegans. Mutacja Ced-3 zapobiegła śmierci 131 komórek podczas normalnego rozwoju nicieni. Ssaczym homologiem Ced-3 jest enzym konwertujący interleukinę-1alfa (ICE), który później został nazwany inhibitorem kaspazy-1.

Kaskada aktywacji kaspaz

Znanych jest 14 kaspaz, które dzielą się na inicjatory, efektory i stymulatory. Inicjatory (kaspaza-8 i -9) rozszczepiają i aktywują efektory kaspazy (kaspaza-3). Efektory rozkładają różne białka, co prowadzi do śmierci komórki. Aktywacja kaspaz prowadzi do uruchomienia kaskady proteolitycznej reakcji prowadzących do śmierci komórki. W tym przypadku niektóre kaspazy aktywują inne - wzmocnienie sygnału.

Kaspaza jest tetramerem składającym się z dwóch dużych (~20 kDa) i dwóch małych podjednostek (~10 kDa). W wyniku rozszczepienia prokaspazy powstają podjednostki duża i mała. Kaspazy zawierają dwa miejsca aktywne QACXG. Domena hamująca (DED lub CARD) może zostać wycięta z kaspazy.
Kaspazy efektorowe są aktywowane przez inne kaspazy (transaktywacja). Kaspazy inicjujące są aktywowane przez autoaktywację, która zachodzi w wyniku interakcji kilku prokaspaz (na przykład prokaspazy-8 i DISC). Sam receptor apoptozy nie ma aktywności proteazy.
Aktywacja kaspaz prowadzi do różnych konsekwencji:
kaspaza-9 niszczy pory jądrowe, co prowadzi do wejścia kaspaz-3 i -7 do jądra. Kaspaza-3 rozszczepia podjednostkę hamującą ICAD w dwóch miejscach. Uwolnienie CAD powoduje rozszczepienie DNA pomiędzy nukleosomami.
Kaspazy prowadzą do reorganizacji cytoszkieletu i rozpadu komórek na ciała apoptotyczne.

Kaspazy- rodzina proteinaz cysteinowych, głównych efektorów apoptozy, występuje w komórce w postaci nieaktywnych proform i zymogenów, które są rozszczepiane na aktywne formy enzymów, aktywując apoptozę.
Ligand-->receptor śmierci-->aktywacja inicjatorów kaspaz (kaspazy-8, -10)-->kaskada aktywacji innych kaspaz>aktywacja kaspazy-3, -6-->inaktywacja struktur komórkowych.
Zniszczenie struktur komórkowych podczas apoptozy
Fragmentacja nieaktywnego enzymu CAD chromosomalnego DNA w kompleksie z ICAD (inhibitorem czynnika fragmentacji DNA CAD) jest rozcinana przez CAD uwalniający kaspazę-3, która przecina DNA z nukleosomami
Inaktywacja enzymów biorących udział w naprawie DNA – enzymu polimerazy poli(ADF-rybozy), czyli PARP – była pierwszym białkiem odkrytym jako substrat dla kaspaz. PARP bierze udział w naprawie DNA i katalizuje syntezę (ADF-rybozy) oraz przyłącza się do łańcucha DNA, rozrywając i zmieniając białka jądrowe. Zdolność PARP do naprawy uszkodzeń DNA jest blokowana przez późniejsze rozszczepienie PARP przez kaspazę-3
Inaktywacja białek biorących udział w replikacji. Kaspazy mogą inaktywować topoizomerazę II DNA, sprzyjając degradacji DNA.
Zniszczenie strukturalnych białek jądrowych. Kaspaza-6 niszczy blaszki, niszcząc jądro, co prowadzi do kondensacji chromosomów.
Wrażliwość komórek na bodźce różni się w zależności od ekspresji białek pro- i antyapoptotycznych (białko inhibitora Bcl-2), nasilenia bodźców i etapu cyklu komórkowego
Rozpad komórek na pęcherzyki, przejście fosfatydyloseryny z wewnętrznej monowarstwy błony cytoplazmatycznej do zewnętrznej monowarstwy, zmniejszenie objętości komórki, marszczenie błony cytoplazmatycznej, kondensacja jądra (ciał apoptotycznych), fagocytoza przez makrofagi i komórki sąsiadujące.
Inicjatory apoptozy
sygnały zewnętrzne (wiązanie ligandu wywołującego śmierć przez receptor na powierzchni komórki), opcja szybka a
Granzym B może być dostarczony do komórek przez cytotoksyczne limfocyty T, gdy rozpoznają zakażoną komórkę, aktywując kaspazy 3, 7, 8 i 10.

stres komórkowy– promieniowanie, chemikalia, infekcje wirusowe, niedobór czynników wzrostu, stres u byków | Liczba białek bcl-2 określa ilość stresu wymaganego do wywołania a. Jeśli mitochondria nie radzą sobie z usuwaniem aktywnych form O2, te ostatnie inicjują otwarcie porów na zewnątrz. m-not i uwolnienie do cytozolu białka odpowiedzialnego za kaskadę reakcji prowadzących do syntezy proteaz i nukleaz
Mitochondria mogą być kluczowym regulatorem kaskady kaspaz i apoptozy – usuwanie cytochromu C w mitochondriach może prowadzić do aktywacji kaspazy 9, a następnie kaspazy 3. Efekt ten osiąga się poprzez utworzenie apoptosomu – wielobiałkowego kompleksu obejmującego cytochrom C, Apaf -1, prokaspaza 9 i ATP

Apoptosom

Cytochrom C jest uwalniany z mitochondriów poprzez związanie się z białkiem cytozolowym Apaf-1. Ta interakcja zmienia konformację Apaf-1, która jest stabilizowana przez wiązanie ATP, umożliwiając cząsteczkom Apaf-1 łączenie się ze sobą w kompleks przypominający koło składający się z 7 cząsteczek. Apaf-1, cytochrom C i ATP – apoptosom przyłączający 7 cząsteczek prokaspazy-9. Możliwe mechanizmy:
1. Apaf-1, cytochrom C i prokaspaza-9 – kompleks może aktywować cytozolową prokaspazę-9 wchodzącą do apoptosomu.
2. Dwa apoptosomy oddziałują ze sobą, aktywując prokaspazę-9.

Tlenek azotu NO hamuje apoptozę w leukocytach, hepatocytach, trofoblastach i komórkach śródbłonka. Efekt może być spowodowany nitrozylacją i inaktywacją kaspaz-3, -1, -8. NO oddziałuje z cyklazą guanylanową hemu -> synteza cGMP -> aktywacja kinazy białkowej zależnej od cGMP -> ekspresja białek przeciwapoptotycznych.
bcl-2 - rodzina białek

bcl-2 - rodzina białek regulujących apoptozę (bc-2, bcl-XL – antyapoptotyczne), (Bad, Bax – proapoptotyczne) | Wrażliwość komórek na bodźce apoptotyczne może zależeć od równowagi białek anty- i proapoptotycznych bc-2 | stres? proapoptotyczne białka bc-2 przemieszczają się na powierzchnię mitochy, inaktywując białka antyapoptotyczne, co prowadzi do powstania porów w mitochu i uwolnienia cytochromu c i innych cząsteczek proapoptotycznych z regionu przerywanego- ->powstaje apoptosom -> aktywacja kaskady kaspaz.
Proapoptotyczni członkowie Bcl-2 zwiększają przepuszczalność błony mitochondrialnej, co prowadzi do wejścia białek proapoptotycznych do cytoplazmy. Członkowie rodziny antyapoptotycznej - zmniejszają przepuszczalność.
Bcl-2 dzieli się na trzy podrodziny.
Podrodzina Bcl-2 obejmuje Bcl-2, Bcl-xL i Bcl-w, które są antyapoptotyczne.
Podrodzina Bax obejmuje Bax, Bak i BAD, które są białkami proapoptotycznymi. Ich sekwencje są homologiczne do regionów podrodziny Bcl-2 BH1, BH2 i BH3, ale nie do regionu BH4.
Podrodzina BH3 z jednym przedstawicielem – Bid, w której tylko region BH3 jest homologiczny, również pozbawiony jest domeny transbłonowej.
Istnieje kilka modeli tego, jak Bcl-2 może regulować przepuszczalność błony mitochondrialnej.
Członkowie rodziny Bcl-2 są zdolni do tworzenia homo- i heterodimerów. Heterodimeryzacja pomiędzy pro- i antyapoptotycznymi członkami Bcl-2 hamuje białko proapoptotyczne.
Białka Bcl-2 są również zdolne do tworzenia kanałów jonowych (Bcl-xL, Bcl-2 i Bax).
Według innego mechanizmu Bcl-2 tworzy w błonie mitochondrialnej pory, które realizują nieswoisty transport małych cząsteczek o masie mniejszej niż 1,5 kDa, co zakłóca syntezę ATP i prowadzi do śmierci komórki. Ponadto cytochrom C i AIF mogą przedostać się do cytoplazmy i utworzyć apoptosom. Bax i Bak - indukują uwalnianie cytochromu C i AIF z mitochondriów.

Skróty.

DD - domena śmierci
Kaspazy – (proteazy specyficzne dla asparaginianu cysteinylu)
ICE – enzym konwertujący interleicynę

Apoptoza - zjawisko programowanej śmierci komórki, któremu towarzyszy zespół charakterystycznych objawów cytologicznych (markerów apoptozy) i procesów molekularnych, różniących się u organizmów jednokomórkowych i wielokomórkowych.

Apoptoza- forma śmierci komórki, objawiająca się zmniejszeniem jej wielkości, kondensacją i fragmentacją chromatyny, zagęszczeniem błony zewnętrznej i cytoplazmatycznej bez uwolnienia zawartości komórki do środowiska.

Regulacja apoptozy

Apoptoza to genetycznie kontrolowana śmierć komórki.

Apoptozę można regulować:

czynniki zewnętrzne;

mechanizmy autonomiczne.

Wpływ czynników zewnętrznych. Apoptozę można regulować wieloma czynnikami zewnętrznymi, które prowadzą do uszkodzenia DNA. Kiedy DNA ulega nieodwracalnemu uszkodzeniu w wyniku apoptozy, komórki potencjalnie niebezpieczne dla organizmu zostają wyeliminowane. Ważną rolę w tym procesie odgrywa gen supresji nowotworu p53. Infekcje wirusowe, rozregulowanie wzrostu komórek, uszkodzenie komórek i utrata kontaktu z otaczającymi lub naziemnymi substancjami tkankowymi również prowadzą do aktywacji apoptozy. Apoptoza to obrona organizmu przed utrzymywaniem się uszkodzonych komórek, co może być potencjalnie niebezpieczne dla organizmu wielokomórkowego.

Autonomiczny mechanizm apoptozy. Podczas rozwoju embrionalnego istnieją trzy kategorie autonomicznej apoptozy: morfogenetyczna, histogenetyczna i filogenetyczna.

Apoptoza morfogenetyczna uczestniczy w niszczeniu różnych zawiązków tkankowych. Przykładami są: zniszczenie komórek w przestrzeniach międzypalcowych;

Śmierć komórki prowadzi do zniszczenia nadmiaru nabłonka podczas fuzji wyrostków podniebiennych, gdy tworzy się podniebienie twarde.

śmierć komórek w grzbietowej części cewy nerwowej podczas zamykania, co jest niezbędne do osiągnięcia jedności nabłonka obu stron cewy nerwowej i związanej z nią mezodermy. Zakłócenie apoptozy morfogenetycznej w tych trzech lokalizacjach prowadzi do rozwoju odpowiednio syndaktylii, rozszczepu podniebienia i rozszczepu kręgosłupa.

Apoptoza histogenetyczna obserwuje się podczas różnicowania tkanek i narządów, co obserwuje się na przykład podczas hormonalnego różnicowania narządów płciowych od zawiązków tkankowych. Tak więc u mężczyzn komórki Sertoliego w jądrach płodu syntetyzują hormon, który powoduje regresję przewodów Müllera (z których u kobiet powstają jajowody, macica i górna część pochwy) poprzez apoptozę.

Apoptoza filogenetyczna uczestniczy w usuwaniu podstawowych struktur zarodka, na przykład przednercza.

49. Pojęcie kancerogenezy. Współczesne poglądy na temat onkogenów i ich roli w procesie nowotworowym.

Karcynogeneza- złożony proces patofizjologiczny inicjacji i rozwoju nowotworu.

Onkogen to gen kodujący białko, które w przypadku rozregulowania może powodować powstawanie nowotworu złośliwego. Mutacje aktywujące onkogeny zwiększają ryzyko, że komórka stanie się komórką nowotworową. Uważa się, że geny supresorowe nowotworów (TSG) chronią komórki przed zwyrodnieniem nowotworowym, w związku z czym rak pojawia się albo wtedy, gdy geny supresorowe nowotworu ulegną uszkodzeniu, albo pojawią się onkogeny (w wyniku mutacji lub zwiększonej aktywności protoonkogenów, patrz poniżej).

Wiele komórek, gdy pojawią się w nich mutacje, wchodzi w apoptozę, ale w obecności aktywnego onkogenu mogą fałszywie przetrwać i proliferować. W przypadku złośliwego zwyrodnienia komórki pod wpływem wielu onkogenów wymagany jest dodatkowy etap, na przykład mutacja w innym genie, czynniki środowiskowe (na przykład infekcje wirusowe).

Wszystkie geny, które mogą być odpowiedzialne za powstawanie nowotworów, dzielą się na: geny mutacyjne, onkogeny wirusowe, Protoonkogeny to powszechny gen, który może stać się onkogenem w wyniku mutacji lub zwiększonej ekspresji. Supresory nowotworów.

Mutacje punktowe, amplifikacja– pomnożenie liczby kopii.

Wirusy Papova (koliste DNA) nie atakują. Retrowirusy (łańcuch RNA).

Inicjacja apoptozy może nastąpić poprzez czynniki zewnętrzne lub wewnątrzkomórkowe. Na przykład w wyniku niedotlenienia, hiperoksji, uszkodzenia podnekrotycznego przez czynniki chemiczne lub fizyczne, sieciowania odpowiednich receptorów, zakłócenia sygnałów cyklu komórkowego, usunięcia czynników wzrostu i metabolizmu itp. Pomimo różnorodności czynników inicjujących, dwa Wyróżnia się główne szlaki przekazywania sygnału apoptozy: receptorozależny szlak sygnałowy obejmujący receptory śmierci komórkowej oraz szlak mitochondrialny.

Zależny od receptora szlak sygnałowy

Schemat sygnalizacji apoptozy przez receptory śmierci CD95, TNFR1 i DR3

Proces apoptozy często rozpoczyna się od interakcji specyficznych ligandów zewnątrzkomórkowych z receptorami śmierci komórkowej wyrażanymi na powierzchni błony komórkowej. Receptory wyczuwające sygnał apoptotyczny należą do nadrodziny receptorów TNF. Najlepiej zbadanymi receptorami śmierci, dla których opisano i określono rolę w apoptozie, są CD95 i TNFR1. Dodatkowe obejmują CARI, DR3, DR4 i DR5.

Wszystkie receptory śmierci są białkami transbłonowymi charakteryzującymi się wspólną sekwencją 80 aminokwasów w domenie cytoplazmatycznej. Sekwencja ta nazywana jest domeną śmierci i jest niezbędna do przekazywania sygnału apoptotycznego. Zewnątrzkomórkowe miejsca receptorów śmierci oddziałują z trimerami ligandów. Trimery ligandów trimeryzują receptory śmierci w wyniku interakcji. Aktywowany w ten sposób receptor oddziałuje z odpowiednim adapterem wewnątrzkomórkowym. Dla receptora CD95 adapterem jest FADD. Dla receptorów TNFR1 i DR3 adapterem jest TRADD.

Adapter związany z receptorem śmierci oddziałuje z efektorami – wciąż nieaktywnymi prekursorami proteaz z rodziny kaspaz inicjujących – z prokaspazami. W wyniku łańcucha interakcji „ligand-receptor-adapter-efektor” powstają agregaty, w których następuje aktywacja kaspaz. Agregaty te nazywane są apoptosomami, apoptotycznymi chaperonami lub kompleksami sygnalizacyjnymi wywołującymi śmierć. Przykładem apoptosomu jest kompleks FasL-Fas-FADD-prokaspaza-8, w którym aktywowana jest kaspaza-8.

Receptory śmierci, adaptery i efektory oddziałują ze sobą poprzez strukturalnie podobne domeny: DD, DED, CARD. DD bierze udział w oddziaływaniu receptora Fas z adapterem FADD oraz w oddziaływaniu receptorów TNFR1 lub DR3 z adapterem TRADD. Domena DED współdziała z adapterem FADD i prokaspazami -8 i -10. Domena CARD bierze udział w interakcji adaptera RAIDD z prokaspazą-2.

Poprzez receptory śmierci można aktywować trzy kaspazy inicjacyjne: -2; -8 i -10. Aktywowane kaspazy inicjujące dalej uczestniczą w aktywacji kaspaz efektorowych.

Mitochondrialny szlak sygnałowy

Mitochondrialny szlak sygnalizacyjny apoptozy realizowany jest w wyniku uwolnienia białek apoptogennych z przestrzeni międzybłonowej mitochondriów do cytoplazmy komórki. Uwolnienie białek apoptogennych może prawdopodobnie nastąpić na dwa sposoby: przez rozerwanie błony mitochondrialnej lub otwarcie wysoce przepuszczalnych kanałów na zewnętrznej błonie mitochondrialnej.

Model tworzenia apoptosomu „Cytochrom c Apaf-1 CARD prokaspaza-9”. Aktywowana w ten sposób kaspaza-9 rekrutuje prokaspazę-3, która z kolei jest aktywowana do kaspazy-3

Pęknięcie zewnętrznej błony mitochondriów tłumaczy się wzrostem objętości macierzy mitochondrialnej. Proces ten związany jest z otwarciem porów błony mitochondrialnej, co prowadzi do zmniejszenia potencjału błonowego i wysokoamplitudowego pęcznienia mitochondriów na skutek braku równowagi osmotycznej. Pory o średnicy 2,6-2,9 nm są w stanie przepuszczać substancje niskocząsteczkowe o masie do 1,5 kDa. Otwarcie porów stymulują następujące czynniki: nieorganiczny fosforan; kaspazy; odczynniki SH; wyczerpanie komórek zredukowanym glutationem; powstawanie reaktywnych form tlenu; rozprzęganie fosforylacji oksydacyjnej przez związki protonoforowe; wzrost zawartości Ca w cytoplazmie; ekspozycja na ceramidy; wyczerpanie mitochondrialnej puli ATP itp.

Jako alternatywną drogę uwalniania białek apoptogennych z przestrzeni międzybłonowej mitochondriów rozważa się utworzenie kanału białkowego w zewnętrznej błonie mitochondrialnej. Tak czy inaczej do cytoplazmy uwalniane są: białko cytochromu c o masie cząsteczkowej 15 kDa; prokaspazy -2, -3 i -9; Flawoproteina AIF o masie cząsteczkowej 57 kDa.

Cytochrom c w cytoplazmie komórki bierze udział w tworzeniu apoptosomu wraz z białkiem Apaf-1. Wcześniej Apaf-1 ulega zmianom konformacyjnym w wyniku reakcji zachodzącej wraz z wydatkowaniem energii ATP. Zakłada się, że transformowany Apaf-1 nabywa zdolność wiązania cytochromu c. Ponadto domena Apaf-1 CARD staje się dostępna dla prokaspazy-9. W rezultacie następuje oligomeryzacja co najmniej 8 podjednostek transformowanego białka Apaf-1 przy udziale cytochromu c i prokaspazy-9. Tworzy to apoptosom, który aktywuje kaspazę-9. Dojrzała kaspaza-9 wiąże się i aktywuje prokaspazę-3, tworząc kaspazę efektorową-3. Flawoproteina AIF, uwalniana z przestrzeni międzybłonowej mitochondriów, jest efektorem apoptozy działającym niezależnie od kaspaz.

Inne drogi indukcji apoptozy

Warto zauważyć, że apoptoza może nastąpić w wyniku połączonego działania dwóch głównych szlaków sygnalizacyjnych: zależnego od receptora i mitochondrialnego. Ponadto istnieje wiele mniej powszechnych mechanizmów inicjowania apoptozy. Na przykład z powodu aktywacji prokaspazy-12 zlokalizowanej w retikulum endoplazmatycznym. Uwalnianie i aktywacja prokaspazy-12 jest spowodowane zaburzeniami wewnątrzkomórkowej homeostazy jonów wapnia. Aktywacja apoptozy może być również związana z upośledzoną adhezją komórek.

Kolejnym czynnikiem indukcji apoptozy jest atak zakażonych komórek przez cytotoksyczne limfocyty T, które oprócz aktywacji receptora Fas są zdolne do wydzielania perforyny w pobliżu błony zakażonej komórki. Perforyna, polimeryzując, tworzy kanały przezbłonowe, przez które do komórki przedostaje się limfotoksyna alfa i mieszanina proteaz serynowych. Następnie granzym B aktywuje kaspazę-3 i zostaje uruchomiona kaskada kaspaz.

Śmierć komórki można zainicjować poprzez uwolnienie proteaz lizosomalnych i katepsyn. Na przykład kaspaza-8 powoduje uwolnienie aktywnej katepsyny B z lizosomów, która następnie rozszczepia białko regulatorowe Bid. W rezultacie powstaje aktywne białko t-Bid, które z kolei aktywuje proapoptotyczne białko Bax.

Ogólny schemat „klasycznej” apoptozy ssaków

Faza efektorowa

W fazie efektorowej różne szlaki inicjujące przekształcane są w jeden wspólny szlak apoptotyczny. Z reguły aktywowana jest kaskada białek efektorowych i białek modulatorowych, które je regulują. Głównymi efektorami apoptozy są kaspazy. Podczas aktywacji uruchamiają kaskadę kaspaz: kompleksowo splecione łańcuchy interakcji pomiędzy kaspazami inicjującymi i efektorowymi.

Kaskada kaspaz

Kaspazy to proteazy cysteinowe, które rozszczepiają sekwencje aminokwasów po reszcie kwasu asparaginowego. Kaspazy powstają w wyniku aktywacji prokaspaz, które zawierają 3 domeny: domenę regulatorową N-końcową, dużą i małą podjednostkę. Aktywacja następuje poprzez obróbkę proteolityczną: wszystkie trzy domeny są rozszczepiane, prodomena oddzielana, a pozostałe duże i małe podjednostki łączą się, tworząc heterodimer. Te dwa heterodimery tworzą następnie tetramer, pełnoprawną kaspazę z dwoma miejscami katalitycznymi.

Kaspazy występują w większości organizmów żywych. U ssaków zidentyfikowano 13 kaspaz. Niektóre z nich nie biorą udziału w apoptozie. Pozostałe kaspazy biorące udział w apoptozie dzielą się na inicjator i efektor. Kaspazy inicjatorowe aktywują kaspazy efektorowe, które z kolei prowokują i bezpośrednio uczestniczą w transformacji komórkowej. W rezultacie zmiany morfologiczne i biochemiczne prowadzą do śmierci komórki na drodze apoptozy.

Jedną z głównych funkcji kaspaz efektorowych jest bezpośrednie i pośrednie niszczenie struktur komórkowych. Białka blaszki jądrowej ulegają hydrolizie, cytoszkielet ulega zniszczeniu, a białka regulujące adhezję komórek ulegają rozkładowi. Inną ważną funkcją kaspaz efektorowych jest inaktywacja białek blokujących apoptozę. W szczególności ulega rozszczepieniu inhibitor DFF, który zapobiega aktywacji apoptotycznej DNazy CAD. Destrukcji ulegają także białka antyapoptotyczne z rodziny Bcl-2. Wreszcie, w wyniku działania kaspaz efektorowych, domena regulatorowa i efektorowa zaangażowana w naprawę DNA, składanie mRNA i replikację DNA ulegają dysocjacji.

Dodatkowe efektory apoptozy

Oprócz kaspaz istnieją inne efektory apoptozy. Na przykład flawoproteina AIF, uwalniana z mitochondrialnej przestrzeni międzybłonowej, działa poprzez szlak niezależny od kaspaz. Dostając się do jądra komórkowego, AIF powoduje kondensację chromatyny i aktywuje endonukleazy biorące udział w fragmentacji DNA. Na podstawie danych eksperymentalnych ustalono, że inhibitor kaspazy nie zapobiega apoptozie występującej w obecności AIF. Kalpainy, należące do rodziny cytozolowych proteaz cysteinowych aktywowanych Ca, są również uważane za efektory apoptozy. Ich rola w apoptozie jest nadal słabo poznana.

Faza degradacji

Wynikiem zaprogramowanej śmierci komórki, niezależnie od początkowego efektu inicjującego, jest degradacja komórki poprzez fragmentację na pojedyncze ciała apoptotyczne ograniczone do błony komórkowej. Fragmenty martwej komórki są zwykle bardzo szybko fagocytowane przez makrofagi lub sąsiednie komórki, omijając rozwój reakcji zapalnej.

Zmiany morfologiczne

Tradycyjnie degradację umierającej komórki można podzielić na trzy kolejne fazy: uwalnianie, powstawanie pęcherzyków i kondensacja. Degradacja większości komórek rozpoczyna się od uwolnienia przyczepów macierzy zewnątrzkomórkowej i reorganizacji adhezji ogniskowej. Wewnątrz umierającej komórki mikrotubule cytoszkieletu ulegają depolimeryzacji. Wewnątrzkomórkowe mikrofilamenty aktynowe reorganizują się w związane z błoną obwodowe okrągłe wiązki. W rezultacie komórka nabiera zaokrąglonego kształtu. Po uwolnieniu etap pęcherzykowania charakteryzuje się skurczem obwodowych pierścieni aktynowych. W wyniku skurczów błona komórkowa tworzy obrzęki, a komórka wydaje się „wrzeć”. Proces pęcherzykowania jest zależny od energii i wymaga dużej ilości ATP. Faza pęcherzykowania w normalnych warunkach kończy się po około godzinie. W rezultacie komórka rozpada się na małe ciałka apoptotyczne lub całkowicie się kondensuje, staje się zaokrąglona i zmniejsza swój rozmiar.

Zmiany biochemiczne

Na poziomie molekularnym jedną z konsekwencji apoptozy jest fragmentacja DNA przy udziale nukleaz. Początkowo powstają duże fragmenty o długości 30 000–700 000 par zasad, które następnie są dzielone w obszarze międzynukleosomalnym na segmenty o długości 180–190 par zasad lub wielokrotności tych wartości. Fragmentacja DNA jest charakterystyczną, choć nieobowiązkową oznaką apoptozy, gdyż istnieją obserwacje, w których proces fragmentacji jądrowej zachodził bez towarzyszącej fragmentacji DNA.

Inną istotną konsekwencją apoptozy jest ekspresja na zewnętrznej stronie błony komórkowej specyficznych markerów molekularnych rozpoznawanych przez komórki fagocytarne: trombospondyny; fosfatydyloseryna i inne fosfolipidy zawierające fosfoserynę.

Pod pojęciem apoptozy należy rozumieć fizjologiczny proces śmierci komórki, który uruchamia się w odpowiedzi na sygnały fizjologiczne lub zapewnia włączenie specjalnego programu genetycznego. Morfologicznie proces ten charakteryzuje się zagęszczeniem chromatyny, podziałem DNA na fragmenty i zmianami w strukturze błony komórkowej. W rezultacie komórka ulega zniszczeniu i fagocytozie bez oznak stanu zapalnego, co praktycznie nie ma wpływu na otaczające tkanki.

Rola biologiczna

Programowana śmierć komórki jest niezwykle ważna dla prawidłowego funkcjonowania organizmu.

Programowana śmierć komórki odgrywa ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu organizmów żywych, zapewnia:

• rozwój podczas embriogenezy;
• regulacja liczby komórek i ich składu w dojrzałym organizmie;
• różnicowanie komórek;
• zniszczenie starych komórek, które przestają pełnić swoje funkcje;
• zmiany hormonalne;
• zahamowanie wzrostu nowotworu;
• uśmiercanie komórek z defektami genetycznymi;
• eliminacja czynników obcych (wirusy, bakterie, grzyby itp.).

Rozregulowanie śmierci komórkowej prowadzi do rozwoju:

• infekcje wirusowe;
• choroby neurodegeneracyjne (,);
• patologie krwi (,).

Należy zauważyć, że u niektórych z nich funkcja apoptozy jest zmniejszona, u innych wręcz przeciwnie – zwiększona.

• Uważa się, że hamowanie apoptozy jest ważne dla progresji nowotworu. Komórki nowotworowe mogą uodpornić się na nią w wyniku zwiększonej ekspresji czynników antyapoptotycznych lub w wyniku mutacji w genach.
• Zmniejszenie apoptozy obserwuje się w procesach autoimmunologicznych, gdy autoagresywne limfocyty T nie są niszczone przez układ odpornościowy. Prowadzi to do uszkodzenia własnych tkanek organizmu.
• Zwiększona apoptoza ma również negatywny wpływ na zdrowie człowieka. Może to być związane ze zwiększoną śmiercią komórek prekursorowych szpiku kostnego czerwonej i białej linii krwiotwórczej, co powoduje niedokrwistość aplastyczną.

Zatem apoptoza działa jako ogólny mechanizm śmierci komórki, zarówno podczas procesów fizjologicznych, jak i patologicznych.

Mechanizmy rozwoju

Programowana śmierć komórki przebiega w trzech etapach:

1. Induktor.
2. Skuteczny.
3. Degradacja.

W pierwszym etapie następuje odbiór sygnału i początkowe etapy jego transmisji. Odbywa się to za pomocą mechanizmu receptorowego pod wpływem czynników zewnętrznych lub poprzez aktywację wewnętrzną.

Receptory wywołujące apoptozę nazywane są receptorami śmierci. Mają w sobie specjalne domeny, z którymi interakcja indukuje specjalne sygnały wewnątrzkomórkowe.

Wewnętrzna droga aktywacji tego procesu związana jest ze zmianami zachodzącymi w mitochondriach. Jest wrażliwa na niedobory czynników wzrostu, hormonów czy cytokin. Wpływ na to mogą mieć również:

• niedotlenienie;
• hipotermia;
• inwazja wirusów;
• naświetlanie;
• wolne rodniki.

Wszystkie te czynniki mogą powodować restrukturyzację wewnętrznej błony mitochondrialnej, w wyniku czego otwierają się pory i uwalniane są substancje proapoptotyczne. Są to białka, które swoją budową uruchamiają szlak apoptozy zależnej od kaspazy i indukują podział DNA na fragmenty z kondensacją obwodowych obszarów chromatyny.

Na etapie efektorowym aktywowane są główne enzymy apoptotyczne, kaspazy. Mają działanie proteolityczne i rozkładają białka przy reszcie asparaginowej. W wyniku ich działania w komórce następuje masowe niszczenie białek i rozwijają się nieodwracalne zmiany.

Na ostatnim etapie realizowane są podstawowe mechanizmy śmierci komórki. Aktywuje to endonukleazy, których działanie prowadzi do degradacji DNA. Następnie cytoszkielet ulega reorganizacji, a komórka przekształca się w ciała apoptotyczne, na powierzchni których pojawiają się markery fagocytozy. Na ostatnim etapie takie komórki są wchłaniane przez makrofagi.

Regulacja apoptozy

Upośledzona apoptoza jest jednym z czynników zwiększających ryzyko zachorowania na AIDS.

Każdy z mechanizmów apoptozy ma swoją własną regulację:

• Szlak mitochondrialny jest regulowany przez białka z rodziny Bcl-2. Wpływają na przepuszczalność błony mitochondrialnej i mogą osłabiać lub stymulować apoptozę. Odbywa się to poprzez kontrolowanie uwalniania cytochromu C.
• Regulacja mechanizmu receptora śmierci komórkowej następuje poprzez kontrolowanie aktywności kaspaz.

Apoptoza pozwala organizmowi zachować równowagę fizjologiczną i przeciwstawić się różnym wpływom zewnętrznym. Zatem każdego dnia w organizmie człowieka w wyniku zaprogramowanej śmierci umierają dziesiątki miliardów komórek, jednak straty te są szybko kompensowane przez proliferację komórek. Całkowita masa komórek ulegających corocznemu zniszczeniu w wyniku apoptozy jest równa masie ciała ludzkiego.