Цитокинотерапия. Провоспалительные цитокины Роль провоспалительных цитокинов

Цитокины - классификация, роль в организме, лечение (цитокинотерапия), отзывы, цена

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Что такое цитокины?

Цитокины – это подобные гормонам специфические белки, которые синтезируются различными клетками в организме: клетками иммунной системы, клетками крови, селезенки, вилочковой железы, соединительной ткани и другими типами клеток. Основная масса цитокинов образуется лимфоцитами .

Цитокины представляют собой низкомолекулярные информационные растворимые белки, обеспечивающие передачу сигналов между клетками. Синтезированный цитокин выделяется на поверхность клетки и взаимодействует с рецепторами соседних клеток. Таким образом, сигнал передается от клетки к клетке.

Образование и выделение цитокинов длится кратковременно и четко регулируется. Один и тот же цитокин может вырабатываться разными клетками и оказывать действие на разные клетки (мишени). Цитокины могут усиливать действие других цитокинов, но могут и наоборот – нейтрализовать, ослаблять его.

Цитокины проявляют активность в очень маленьких концентрациях. Они играют важную роль в развитии физиологических и патологических процессов. В настоящее время цитокины используют в диагностике многих заболеваний и применяют в качестве лечебных средств при опухолевых, аутоиммунных, инфекционных и психиатрических заболеваниях.

Функции цитокинов в организме

Функции цитокинов в организме многогранны. В целом их деятельность можно охарактеризовать как обеспечение взаимодействия между клетками и системами:

• регуляция продолжительности и интенсивности иммунных реакций (противоопухолевая и противовирусная защита организма);
• регуляция воспалительных реакций;
• участие в развитии аутоиммунных реакций;
• определение выживаемости клеток;
• участие в механизме возникновения аллергических реакций;
• стимуляция или подавление роста клеток;
• участие в процессе кроветворения;
• обеспечение функциональной активности или токсического воздействия на клетку;
• согласованность реакций эндокринной, иммунной и нервной систем;
• поддержание гомеостаза (динамического постоянства) организма.

В настоящее время выяснено, что цитокины являются регуляторами не только иммунного ответа организма. По меньшей мере, их значение имеет такие основные составляющие:

• регуляция процесса оплодотворения, закладки органов (включая иммунную систему) и их развитие;
• регуляция нормально протекающих (физиологических) функций организма;
• регуляция клеточного и гуморального иммунитета (местных и системных защитных реакций);
• регуляция процессов восстановления (регенерации) поврежденных тканей.

Классификация цитокинов

В настоящее время уже известно больше 200 цитокинов, и их обнаруживается с каждым годом все больше и больше. Существует несколько классификаций цитокинов.

Классификация цитокинов по механизму биологического действия :
1. Цитокины, регулирующие воспалительные реакции:

• провоспалительные (интерлейкины 1, 2, 6, 8, интерферон и другие);
• противовоспалительные (интерлейкины 4, 10, и другие).

2. Цитокины, регулирующие клеточный иммунитет: интерлейкин-1 (ИЛ-1 или IL-1), ИЛ-12 (IL-12), ИФН-гамма (IFN-гамма), ТРФ-бета и другие).
3. Цитокины, регулирующие гуморальный иммунитет (ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-гамма, ТРФ-бета и другие).

Другая классификация делит цитокины на группы по характеру действия :

• Интерлейкины (ИЛ-1 – ИЛ-18) – регуляторы иммунной системы (обеспечивают взаимодействие в самой системе и ее связи с другими системами).
• Интерфероны (ИФН-альфа, бета, гамма) – противовирусные иммунорегуляторы.
• Факторы некроза опухолей (ФНО-альфа, ФНО-бета) – обладают регуляторным и токсическим действием на клетки.
• Хемокины (МСР-1, RANTES, MIP-2, PF-4) – обеспечивают активное перемещение различных видов лейкоцитов и других клеток.
• Факторы роста (ФРЭ, ФРФ, ТФР-бета) – обеспечивают и регулируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток.
• Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ) – стимулируют дифференцировку, рост и размножение ростков гемопоэза (кроветворных клеток).

Интерлейкины с 1 по 29 номер не могут быть объединенными в одну группу по общности функции, так как в их число входят и провоспалительные цитокины, и дифференцирующие цитокины для лимфоцитов, и ростовые, и некоторые регуляторные.

Цитокины и воспаление

Активация клеток зоны воспаления проявляется в том, что клетки начинают синтезировать и выделять множество цитокинов, оказывающих воздействие на близлежащие клетки и клетки отдаленных органов. Среди всех этих цитокинов есть те, которые способствуют (провоспалительные), и те, которые препятствуют развитию воспалительного процесса (противовоспалительные). Цитокины вызывают эффекты, сходные с проявлениями острых и хронических инфекционных заболеваний.

Провоспалительные цитокины

Секретировать провоспалительные цитокины способны 90% лимфоцитов (разновидность лейкоцитов), 60% макрофагов тканей (клеток, способных захватывать и переваривать бактерии). Стимуляторами выработки цитокинов являются возбудители инфекций и сами цитокины (или другие факторы воспаления).

Локальное выделение провоспалительных цитокинов вызывает формирование очага воспаления. При помощи специфических рецепторов провоспалительные цитокины связываются и вовлекают в процесс другие типы клеток: кожи, соединительной ткани, внутренней стенки сосудов, эпителиальные клетки. Все эти клетки также начинают продуцировать провоспалительные цитокины.

Важнейшими провоспалительными цитокинами являются ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ФНО-альфа (фактор некроза опухолей-альфа). Они вызывают образование на внутренней оболочке стенки сосудов очагов адгезии (прилипания): сначала лейкоциты прилипают к эндотелию, а затем проникают через сосудистую стенку.

Эти провоспалительные цитокины стимулируют синтез и выделение лейкоцитами и эндотелиальными клетками других провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и других) и тем самым активируют клетки на продукцию медиаторов воспаления (лейкотриенов, гистамина, простагландинов, оксида азота и других).

При проникновении в организм инфекции выработка и выделение ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-альфа начинается на месте внедрения микроорганизма (в клетках слизистой оболочки, кожи, региональных лимфоузлов) – то есть цитокины активируют местные защитные реакции.

Как ФНО-альфа, так и ИЛ-1, кроме местного действия, оказывают еще и системное: активируют иммунную систему, эндокринную, нервную и систему гемопоэза. Провоспалительные цитокины способны вызывать около 50 разных биологических эффектов. Их мишенями могут оказаться практически все ткани и органы.

Цитокины регулируют и специфический иммунный ответ организма на внедрение возбудителя. Если местные защитные реакции оказались несостоятельными, то цитокины действуют на системном уровне, то есть оказывают влияние на все системы и органы, которые участвуют в поддержании гомеостаза.

При их воздействии на ЦНС меняется весь комплекс поведенческих реакций, происходит изменение синтеза большинства гормонов, синтеза белков и состава плазмы. Но все происходящие изменения не имеют случайного характера: они либо необходимы для повышения защитных реакций, либо способствуют переключению энергии организма на борьбу с патогенным воздействием.

Именно цитокины, осуществляя связь между эндокринной, нервной, кроветворной и иммунной системами, вовлекают все эти системы в формирование комплексной защитной реакции организма на внедрение болезнетворного агента.

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) - видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Анализ на полиморфизм генов цитокинов является генетическим исследованием на молекулярном уровне. Такие исследования представляют широкий объем информации, позволяющий выявить наличие у обследуемого лица полиморфных генов (провоспалительные варианты), спрогнозировать предрасположенность к различным заболеваниям, разработать программу профилактики таких заболеваний для данного конкретного человека и т.д.

В отличие от единичных (спорадических) мутаций полиморфные гены обнаруживаются примерно у 10% населения. Носители таких полиморфных генов имеют повышенную активность иммунной системы при оперативных вмешательствах, инфекционных заболеваниях, механических воздействиях на ткани. В иммунограмме таких лиц часто выявляется высокая концентрация цитотоксических клеток (клеток-киллеров). У таких пациентов чаще возникают септические, гнойные осложнения заболеваний.

Но в некоторых ситуациях такая повышенная активность иммунной системы может мешать: например, при экстракорпоральном оплодотворении и подсадке зародыша. А сочетание провоспалительных генов интерлейкина-1 или ИЛ-1 (IL-1), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (RAIL-1), туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа) является предрасполагающим фактором для невынашивания при беременности . Если при обследовании обнаруживается наличие провоспалительных генов цитокинов, то требуется специальная подготовка к беременности или к ЭКО (экстракорпоральному оплодотворению).

Анализ на цитокиновый профиль включает обнаружение 4 полиморфных вариантов генов:

• интерлейкина 1-бета (IL-бета);
• рецепторного антагониста интерлейкина -1 (ILRA-1);
• интерлейкина-4 (IL-4);
• туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа).

Для сдачи анализа не требуется специальная подготовка. Материалом для исследования служит соскоб со слизистой щеки.

Современные исследования показали, что при привычном невынашивании беременности в организме женщин часто обнаруживаются генетические факторы тромбофилии (склонности к тромбообразованию). Эти гены могут приводить не только к невынашиванию, но и к плацентарной недостаточности , задержке роста плода, позднему токсикозу .

В некоторых случаях полиморфизм генов тромбофилии у плода более выражен, чем у матери, так как плод получает также и гены от отца. Мутации гена протромбина приводят практически к стопроцентной внутриутробной гибели плода. Поэтому особо сложные случаи невынашивания требуют обследования и мужа.

Иммунологическое обследование мужа поможет не только определить прогноз беременности, но и выявит факторы риска для его здоровья и возможность использования мер профилактики. В случае выявления факторов риска у матери целесообразно провести затем и обследование ребенка – это поможет разработать индивидуальную программу профилактики заболеваний у ребенка.

Схема цитокинотерапии назначается каждому больному индивидуально. Оба препарата практически не проявляют токсичности (в отличие от химиопрепаратов), не имеют побочных реакций и хорошо переносятся пациентами, не оказывают угнетающего действия на кроветворение, повышают противоопухолевый специфический иммунитет.

Лечение шизофрении

Исследованиями установлено, что цитокины участвуют в психонейроиммунных реакциях и обеспечивают сопряженную работу нервной и иммунной систем. Баланс цитокинов регулирует процесс регенерации дефектных или поврежденных нейронов. На этом основано применение новых способов лечения шизофрении – цитокинотерапии: применение иммунотропных цитокиносодержащих лекарственных средств.

Одним из способов является использование анти-ФНО-альфа и анти-ИФН-гамма антител (антител против фактора некроза опухолей-альфа и интерферона-гамма). Препарат вводят внутримышечно в течение 5 дней по 2 р. в день.

Существует также методика применения композиционного раствора цитокинов. Его вводят в виде ингаляций с помощью небулайзера по 10 мл на 1 введение. В зависимости от состояния пациента препарат вводят каждые 8 ч. в первые 3-5 дней, затем в течение 5-10 дней – по 1-2 р./сутки и последующим снижением дозы до 1 р. в 3 суток на протяжении длительного времени (до 3 месяцев) при полной отмене психотропных препаратов.

Интраназальное применение раствора цитокинов (содержащего ИЛ-2, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-1бета, ИФН-гамма, ФНО-альфа, эритропоэтин) способствует повышению эффективности лечения пациентов с шизофренией (в том числе при первом приступе болезни), более длительной и стойкой ремиссии. Эти методы применяются в клиниках Израиля и в России.

К основным противовоспалительным цитокинам относятся IL-4, IL-10, IL-13, GTRиRAIL-1.Вместе с тем, к этой же группе могут быть причислены и другие цитокины, входящие в состав семейства, регулирующего специфический иммунный ответ, или активно участвующие в регуляции миеломоноцитопоэза и лимфопоэза.

Приведем краткие сведения об основных противовоспалительных цитокинах.

IL-4 вырабатывается Тh2, Тh3, тучными клетками, базофилами, В-лимфоцитами и стромальными клетками костного мозга. Матричная РНКIL-4 появляется через 4 часа после стимуляции Тh 2 и Тh 3 . Одновременно с этим определяется и первая минимальная концентрацияIL-4 в кровотоке. ВыработкаIL-4 достигает максимальных величин через 48 часов с момента начала стимуляции Т-хелперов.

IL-4 обладает чрезвычайно широким спектром действия. Известно, что к этому лимфокину на различных клетках организма находится рецептор, способный вступать в реакцию с такими цитокинами, какIL-1и,IL-13,Ifи,TNF, лимфотоксинами (Lt)и, благодаря чему проявляются конкурентные отношения между про- и противовоспалительными цитокинами.

IL-4 вызывает активацию, пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов. Под его влиянием происходит переход клеток-предшественников в CTL. Он является ключевой регуляторной молекулой, запускающей процессы роста и дифференцировки В-лимфоцитов в продуценты иммуноглобулинов. Под его воздействием селективно стимулируется секрецияIgG1 иIgE.IL-4 участвует в активации тучных клеток и, кроме того, препятствует окислительному взрыву в макрофагах. Этот лимфокин усиливает хемотаксис и адгезивные свойства лейкоцитов, а также синтез и секрециюG-CSFи M-CSFмоноцитами и макрофагами. Он оказывает влияние на выработку фибробластами кожи основного хемотаксина для эозинофилов, названный эотаксином. ПрисутствиеIL-4 вызывает «кислородный взрыв» в лейкоцитах. Он также стимулирует цитотоксический (цитостатический)эффект этих клеток.

Вместе с тем, IL-4 ингибирует функции моноцитов, макрофагов и NК-лимфоцитов, блокируя и спонтанную, и стимулированную продукцию провоспалительных цитокинов –IL-1, IL-6,TNFи If. Под его воздействием угнетается влияние TNFна способность макрофагов продуцировать синтазу оксида азота.

IL-4ингибирует передачу индуцируемых Ifсигналов, но не влияет на синергическое действие вируса герпеса и TNF.

За последние годы интерес к IL-4значительно возрос, ибо обнаружено его выраженное противоопухолевое действие. Однако механизм этого явления пока нуждается в дальнейшем тщательном изучении.

IL -10 представляет собой гомодимер с молекулярной массой от 35 до 40 кДа. Он продуцируетсяCD8+, Тh1 и Тh2. Кроме того,IL-10может в небольших количествах образовываться макрофагами и В-лимфоцитами. Под влиянием IL-2 в культуре усиливается выработка IL-10 как покоящимися Т-клетками, так и Т-клетками, стимулированными Ат к СD3. Следовательно, IL-2 усиливает выработку IL-10, который, в свою очередь, подавляет его секрецию. Синтез IL-10 стимулируется также IL-4, IL-7 и IL-15.

IL-10 вызывает пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и ингибирует активность Тh1. Под его воздействием подавляется антигенпрезентирующая функция макрофагов, так как снижается на них экспрессия МНС 2 класса. Способность IL-10 угнетать продукцию IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF,GM-CSF, TNF, IFиIfсвязана с его супрессирующим влиянием на синтезIL-12.

IL-10является мощным ингибитором противоопухолевой цитотоксичности циркулирующих моноцитов и альвеолярных макрофагов человека.

При стимуляции макрофаги секретируют вначале провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, и лишь впоследствии сравнительно небольшое количество IL-10. Однако при действии на макрофаги иммунных комплексов продукция IL-10 может резко возрастать, что ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций.

В опытах in vitroустановлено, что IL-10 тормозит антимикобактериальную активность макрофагов, угнетает выработку Ifи способствует внутриклеточному переживанию микобактерий. Показано, что этот эффект может быть связан с ослаблением экспрессииCD80 (B7-1), в результате чего не передается сигнал на кластерCD28 Т-клеток.

За последние годы получены факты, позволяющие считать, что эндогенный и экзогенный IL-10 усиливает секрецию NOстимулированными макрофагами.

IL-10 является иммунодепрессантом. Он также ингибирует цитотоксическую активность, что связано с супрессией костимуляторной функции АПК. В то же время IL-10 усиливает рост активированных CD8+. Следовательно, IL-10 по-разному воздействует на Т-клетки, что зависит от того, в каком состоянии они находятся (активированы или не активированы).

Под действием IL-10усиливается продукцияIgG иIgAактивированными В-клетками.

IL -13 представляет собой полипептид, состоящий из 112 аминокислот. Онвыделяется активированными Тh2, CTL (CD8+), базофилами и тучными клетками. Секреция IL-13 чувствительна к ингибитору протеинкиназы С. Этот цитокин, как и многие другие интерлейкины, обладает выраженным плейотропным влиянием.

IL-13по механизму своего действия напоминаетIL-4.Он вызывает на В-лимфоцитах экспрессиюHLA-антигенов 2 класса, а такжеCD23, CD71, CD72. Под его влиянием на моноцитах наступает экспрессия антигеновHLA-2. IL-13стимулирует антигенпрезентирующую функцию макрофагов и повышает адгезию и выживаемость моноцитов. Кроме того, он является фактором роста В-лимфоцитов и способствует переключению синтеза сIgM наIgG4или IgE.Как иIL-4 и IL-10, он блокирует продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов –IL-1, IL-6, IL-8 и противовоспалительных цитокиновIL-10,TNF, G-CSF, GM-CSF.

IL-13 индуцирует синтезNK-лимфоцитами IF, но ингибирует ответNKклеток на действиеIL-2. Он также является активатором эозинофилов и, кроме того, увеличивает продукцию IgE. Благодаря действиюIL-13 продлевается выживание трансплантата и, следовательно, блокируется деятельность CTL.

TGF  (трансформирующий фактор роста) является важнейшим противовоспалительнымцитокином.Так,мыши с искусственным дефектом продукцииTGFбыстро погибают при явлении генерализованного воспаления и некроза тканей, ибо при этом не проявляется противовоспалительное действие данного цитокина.

TGFпродуцируется многими клетками, в том числе моноцитами, макрофагами, эозинофилами, активированными Т- и В-лимфоцитами. Основные его функции сводятся к участию в воспалительных реакциях. Существенная роль отводится данному цитокину в процессе репарации тканей. Он усиливает рост фибробластов и синтез коллагена, но является ингибитором дифференцировки и клеточного деления Т- и В-лимфоцитов, а такжеNK-клеток. Подавляя функцию многих клеток, в том числе Тh1, CTL,NК-лимфоцитов, лимфокинактивированных киллеров (так называемыхLAK-клеток),TGFприводит к супрессии иммунного ответа. Этот цитокин ингибирует секрециюIgG, усиливая образование IgAплазматическими клетками.

Выработка TGFповышается под влиянием IL-3 и IL-5, но уменьшается под действием IL-4. Предполагается, что IL-4 может выполнять роль физиологического модулярного переключателя экспрессии TGF в эозинофилах при раневом процессе или канцерогенезе.

В случае несостоятельности местных защитных реакций воспалительная реакция развивается, возрастает синтез цитокинов, они попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне. Начинается системная воспалительная реакция или острофазовый ответ на уровне организма. При этом провоспалительные цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза.

Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС приводит к снижению аппетита и изменению всего комплекса поведенческих реакций. Временное прекращение поиска пищи и снижение сексуальной активности выгодно в плане экономии энергии для одной лишь за дачи -- борьбы с внедрившимся патогеном. Этот сигнал обеспечивают цитокины, так как их попадание в циркуляцию, безусловно, означает, что местная защита не справилась с патогеном и требуется включение системной воспалительной реакции. Одно из первых проявлений системной воспалительной реакции, связанное с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, заключается в подъеме температуры тела. Увеличение температуры является одной из эффективных защитных реакций, так как при повышенной температуре снижается способность ряда бактерий к размножению, и, напротив, возрастает пролиферация лимфоцитов.

В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез острофазовых белков и компонентов системы комплемента, нужных для борьбы с патогеном, но одновременно снижается синтез альбумина. То есть на уровне регуляции экспрессии отдельных генов цитокины направляют энергетические потоки, выбирая только то, что нужно для развития защитных реакций. Видимо, такая система регуляции сформировалась эволюционно и несет безусловные выгоды для наиболее оптимального защитного ответа макроорганизма. Другим примером избирательного действия цитокинов служит изменение ионного состава плазмы крови при развитии системной воспалительной реакции. При этом происходит снижение уровня ионов железа, но повышение уровня ионов цинка, а ведь хорошо известно, что лишить бактериальную клетку ионов железа -- значит снизить ее пролиферативный потенциал (на этом основано действие лактоферрина). С другой стороны, увеличение уровня цинка нужно для нормальной работы иммунной системы, в частности, это необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса -- одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов. Влияние цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активизацией гемопоэза. Увеличение числа лейкоцитов, конечно, необходимо для наращивания количества клеток, непосредственно убивающих патогены, и для восполнения потерь нейтрофильных гранулоцитов в очаге гнойного воспаления. Действие на системусвертывания крови направлено на усиление свертываемости, которое необходимо для остановки кровотечения и для прямого блокирования патогена. Наконец, в рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. Таким образом, на уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и ре гуляцию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Приведенные данные ясно указывают, что нельзя ограничить понятие защитных реакций только участием неспецифических механизмов резистентности и специфического иммунного ответа. В единой защитной реакции участвует весь организм и все системы, на первый взгляд не относящиеся к поддержанию иммунитета. Увеличение уровней цитокинов не может продолжаться бесконтрольно, так как гиперпродукция цитокинов служит причиной развития ряда патологических состояний, в частности, септического шока. Появление цитокинов в кровотоке сразу приводит к увеличению синтеза стероидных гормонов, причем IL-1 и другие провоспалительные цитокины вызывают как усиление синтеза рилизинг-факторов, так и стимуляцию продукции гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны, известные как одни из наиболее мощных иммуносупрессоров, блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельные значения. Это является эффективным механизмом отрицательной обратной связи для контроля гиперпродукции цитокинов. Тем не менее, в ряде случаев уровни цитокинов превышают физиологические концентрации. Цитокины в низких концентрациях нужны для правильного формирования местного воспаления, более высокие дозы вызывают развитие системной воспалительной реакции, но патологически высокие концентрации приводят к состоянию септического шока и гибели организма.

Провоспалительные цитокины синтезируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на клетки мишени на ранней стадии воспаления, участвуя в запуске специфического иммунного ответа, а также в его эффекторной фазе. Ниже мы приводим краткую характеристику основных провоспалительных цитокинов.

IL-1 – соединение, секретируемое при антигенной стимуляции моноцитами, макрофагами, клетками Лангерганса, дендритными клетками, кератиноцитами, мозговыми астроцитами и микроглией, эндотелиальными, эпителиальными, мезотелиальными клетками, фибробластами, NК-лимфоцитами, нейтрофилами, В-лимфоцитами, гладкомышечными клетками, клетками Лейдига и Сертоли и др. Приблизительно 10% базофилов и тучных клеток также продуцируют IL-1. Перечисленные факты свидетельствуют о том, что IL-1 может секретироваться непосредственно в кровь, тканевую жидкость и лимфу. Все клетки, в которых образуется этот цитокин, не способны к спонтанному синтезу IL-1 и отвечают его продукцией и секрецией в ответ на действие инфекционных и воспалительных агентов, микробных токсинов, разнообразных цитокинов, активных фрагментов комплемента, некоторых активных факторов свертывания крови и других. По образному выражению A. Bellau, IL-1 – это семья молекул на все случаи жизни. IL-1 подразделяются на 2 фракции – a и b, являющиеся продуктами разных генов, но имеющие сходные биологические свойства. Обе эти формы образуются из соответствующих молекул предшественников с одинаковой молекулярной массой – 31 кДа. В результате биохимических превращений в конечном итоге формируются одноцепочечные биологически активные полипептиды с молекулярной массой 17,5 кДа. Практически весь IL-1a остается внутри клетки или связывается с мембраной. В отличие от IL-1a, IL-1b активно секретируется клетками и у человека является основной секреторной формой IL-1. В то же время оба интерлейкина обладают одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание одного и того же рецептора. Следует, однако, учитывать, что IL-1a является, в основном, медиатором местных защитных реакций, тогда как IL-1b осуществляет свое действие как на местном, так и на системном уровне. Опыты с рекомбинантным IL-1 показали, что у данного цитокина существует не менее 50 различных функций, а мишенями служат клетки практически всех органов и тканей. Влияние IL-1, в основном, направлено на Тх1, хотя он способен стимулировать Тх2 и В-лимфоциты. В костном мозге под его воздействием увеличивается количество кроветворных клеток, находящихся в стадии митоза. IL-1 может оказывать действие на нейтрофилы, усиливая их двигательную активность и тем самым способствуя фагоцитозу. Этот цитокин участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезивных молекул, обеспечивающих роллинг и прикрепление нейтрофилов и лимфоцитов, в результате чего в сосудистом русле развивается лейкопения и нейтропения. Действуя на клетки печени, он стимулирует образование острофазных белков. Установлено, что IL-1 является главным медиатором развития местного воспаления и острофазного ответа на уровне организма. Кроме того, он ускоряет рост кровеносных сосудов после их повреждения. Под воздействием IL-1 в крови уменьшается концентрация железа и цинка и увеличивается экскреция натрия. Наконец, как это установлено в последнее время, IL-1 способен увеличивать количество циркулирующего оксида азота. Последний, как известно, играет чрезвычайно важную роль в регуляции кровяного давления, способствует дезагрегации тромбоцитов и усиливает фибринолиз. Следует заметить, что под воздействием IL-1 усиливается образование розеток нейтрофилов и лимфоцитов с тромбоцитами, что играет важную роль в осуществлении неспецифической резистентности, иммунитета и гемостаза (Ю.А. Витковский). Все это говорит о том, что IL-1 стимулирует развитие целого комплекса защитных реакций организма, направленных на ограничение распространения инфекции, элиминацию внедрившихся микроорганизмов и восстановление целости поврежденных тканей. IL-1 оказывает влияние на хондроциты, остеокласты, фибробласты и панкреатические b-клетки. Под его влиянием усиливается секреция инсулина, АКТГ и кортизола. Добавление IL-1b или TNFa в первичную культуру клеток гипофиза уменьшает секрецию тиреотропного гормона.

IL-1 образуется в центральной нервной системе, где он может выполнять роль медиатора. Под воздействием IL-1 наступает сон, сопровождающийся наличием a-ритма (медленный сон). Он также способствует синтезу и секреции астроцитами фактора роста нервных волокон. Показано, что содержание IL-1 повышается при мышечной работе. Под влиянием IL-1 усиливается продукция самого IL-1, а также IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 и TNFa. Последний, кроме того, индуцирует синтез IL-1, IL-6 и IL-8.

Многие провоспалительные эффекты IL-1 осуществляются в комплексе с TNFa и IL-6: индукция лихорадки, анорексия, влияние на гемопоэз, участие в неспецифической противоинфекционной защите, секреции острофазных белков и другие (А.С. Симбирцев).

IL-6 – мономер с молекулярной массой 19-34 кДа. Он продуцируется стимулированными моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, Тх2, фибробластами, гепатоцитами, клетками Сертоли, клетками нервной системы, тиреоцитами, клетками островков Лангерганса и др. Вместе с IL-4 и IL-10 он обеспечивает рост и дифференцировку В-лимфоцитов, способствуя переходу последних в антителопродуценты. Кроме того, он как и IL-1, стимулирует гепатоциты, приводя к образованию белков острой фазы. IL-6 действует на гемопоэтические клетки-предшественники и, в частности, стимулирует мегакариоцитопоэз. Это соединение обладает противовирусной активностью. Существуют цитокины, входящие в семейство IL-6, – это онкостатин М (OnM), фактор, ингибирующий лейкемию, ресничный нейротропный фактор, кардиотропин-1. Их влияние не затрагивает иммунную систему. Семейство IL-6 проявляет действие на эмбриональные стволовые клетки, вызывает гипертрофию миокарда, синтез БОВ, поддержание пролиферации клеток миеломы и кроветворных предшественников, дифференцировку макрофагов, остеокластов, нервных клеток, усиление тромбоцитопоэза и др.

Следует заметить, что у мышей с прицельной инактивацией (нокаутом) гена, кодирующего общий компонент рецепторов для цитокинов семейства IL-6, развиваются многочисленные отклонения в различных системах организма, несовместимые с жизнью. Наряду с нарушением кардиогенеза у эмбрионов таких мышей имеет место резкое снижение числа клеток-предшественников различных кроветворных рядов, а также резкое уменьшение размеров тимуса. Эти факты говорят о чрезвычайной важности IL-6 в регуляции физиологических функций (А.А. Ярилин).

Между провоспалительными цитокинами, которые действуют как синергисты, существуют очень сложные взаиморегулирующие отношения. Так, IL-6 ингибирует продукцию IL-1 и TNFa, хотя оба эти цитокина являются индукторами синтеза IL-6. Кроме того, IL-6, воздействуя на гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к усилению продукции кортизола, ингибирующего экспрессию гена IL-6, как и генов других провоспалительных цитокинов.

К семейству IL-6 относится также онкостатин М (OnM), обладающий чрезвычайно широким спектром действия. Его молекулярная масса равна 28 кДа. Установлено, что OnM способен тормозить рост ряда опухолей. Под его воздействием стимулируется образование IL-6, активатора плазминогена, вазоактивных пептидов кишечника, а также БОВ. Из сказанного вытекает, что OnM должен играть не последнюю роль в регуляции иммунного ответа, свертывания крови и фибринолиза.

IL-8 относится к так называемому семейству хемокинов, стимулирующих хемотаксис и хемокинез и насчитывающих до 60 индивидуальных веществ со своими особенностями строения и биологическими свойствами. Зрелый IL-8 существует в нескольких формах, различающихся по длине полипептидной цепи. Образование той или иной формы зависит от специфических протеаз, воздействующих на N-конец молекулы негликозированного предшественника. В зависимости от того, какими клетками синтезируется IL-8, в его состав входит различное число аминокислот. Наибольшей биологической активностью обладает форма IL-8, состоящая из 72 аминокислот (А.С. Симбирцев).

IL-8 высвобождается полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами, макрофагами, мегакариоцитами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами (Тх), фибробластами, хондроцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, гепатоцитами и микроглией.

Продукция IL-8 осуществляется в ответ на действие биологически активных соединений, в том числе провоспалительных цитокинов, а также IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, различных митогенов, липополисахаридов, лектинов, продуктов распада вирусов, тогда как противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10) снижают выработку IL-8. Его активация и выделение происходит также под влиянием тромбина, активатора плазминогена, стрептокиназы и трипсина, что указывает на тесную связь между функцией этого цитокина и системой гемостаза.

Синтез IL-8 осуществляется на действие самых различных эндогенных или экзогенных раздражителей, возникающих в очаге воспаления при развитии местной защитной реакции на внедрение патогенного агента. В этом отношении продукция IL-8 имеет много общего с другими провоспалительными цитокинами. В то же время синтез IL-8 подавляют стероидные гормоны, IL-4, IL-10, Ifa и Ifg.

IL-8 стимулирует хемотаксис и хемокинез нейтрофилов, базофилов, Т-лимфоцитов (в меньшей степени) и кератиноцитов, вызывая дегрануляцию этих клеток. При внутрисосудистом введении IL-8 отмечается быстрая и резкая гранулоцитопения, за которой неукоснительно следует повышение уровня нейтрофилов в периферической крови. При этом нейтрофилы мигрируют в печень, селезенку, легкие, но не в поврежденные ткани. Более того, в эксперименте показано, что внутривенное введение IL-8 блокирует миграцию нейтрофилов во внутрикожные области воспаления.

В нестимулированных нейтрофилах IL-8 вызывает освобождение белка, связанного с витамином В 12 , из специфических гранул и желатиназы – из секреторных везикул. Дегрануляция азурофильных гранул в нейтрофилах наступает лишь после их стимуляции цитохалазином-В. При этом высвобождается эластаза, миелопероксидаза, b-глюкоронидаза и другие эластазы и наступает экспрессия адгезивных молекул на мембране лейкоцита, обеспечивающих взаимодействие нейтрофила с эндотелием. Следует заметить, что IL-8 не способен вызвать пусковой механизм респираторного взрыва, но может усиливать действие других хемокинов на этот процесс.

IL-8 способен стимулировать ангиогенез, благодаря активации пролиферативных процессов в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, что играет важную роль в репарации тканей. Кроме того, он может подавлять синтез IgE, возникающий под воздействием IL-4.

По всей видимости, IL-8 играет не последнюю роль в местном иммунитете слизистых оболочек. У здоровых людей он обнаружен в секретах слюнных, слезных, потовых желез, в молозиве. Установлено, что гладкомышечные клетки в трахее человека способны продуцировать незначительные количества IL-8. Под влиянием брадикинина продукция IL-8 возрастает в 50 раз. Блокаторы белкового синтеза тормозят синтез IL-8. Есть все основания полагать, что местно IL-8 обеспечивает течение защитных реакций при воздействии патогенной флоры в верхних дыхательных путях.

IL-12 открыт более десяти лет тому назад, однако его свойства изучены лишь в последние годы. Он образуется макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, дендритными клетками и активированными В-лимфоцитами. В гораздо меньшей степени IL-12 способны секретировать кератиноциты, клетки Лангерганса и покоящиеся В-лимфоциты. Кроме того, он продуцируется клетками микроглии и астроцитами, для чего необходима их кооперация. IL-12 представляет собой гетеродимер, состоящий из двух ковалентно связанных полипептидных цепей: тяжелой (45 кДа) и легкой (35 кДа). Биологическая активность присуща лишь димеру, каждая из отдельных цепей подобными свойствами не обладает.

И все же основными клетками мишенями для IL-12 остаются NК, Т-лимфоциты (СD4+ и CD8+) и в меньшей степени В-лимфоциты. Можно считать, что он служит связующим звеном между макрофагами и моноцитами, способствуя повышению активности Тх1 и цитотоксических клеток. Тем самым этот цитокин вносит значительный вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты. Индукторами синтеза IL-12 служат микробные компоненты и провоспалительные цитокины.

IL-12 относится к гепаринсвязывающим цитокинам, что позволяет предположить его участие в процессе гемостаза.

В последние годы было показано, что IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибков и простейших. Протективные эффекты IL-12 при инфекциях опосредованы Ifg-зависимыми механизмами, усиленной продукцией оксида азота и Т-клеточной инфильтрацией. Однако главный его эффект заключается в синтезировании Ifg. Последний же, накапливаясь в организме, способствует синтезу IL-12 макрофагами. Важнейшей функцией IL-12 является направление дифференцировки Tх0 в сторону Тх1. В этом процессе IL-12 является синергистом Ifg. Между тем, после дифференцировки Тх1 перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы. От IL-12 в значительной степени зависит характер иммунного ответа: будет ли он развиваться по клеточному или гуморальному иммунитету.

Одной из важнейших функций IL-12 является резкое усиление дифференцировки В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Этот цитокин используется для лечения больных аллергиями и бронхиальной астмой.

IL-12 оказывает ингибирующее влияние на продукцию IL-4 Т-лимфоцитами памяти, опосредованное через АПК. В свою очередь IL-4 подавляет продукцию и секрецию IL-12.

Синергистами IL-12 являются IL-2 и IL-7, хотя оба эти цитокина зачастую действуют на различные клетки мишени. Физиологическим антагонистом и ингибитором IL-12 служит IL-10 – типичный противовоспалительный цитокин, тормозящий функцию Тх1.

IL-16 – выделяется Т-лимфоцитами, главным образом стимулированными CD4+, СD8+, эозинофилами и эпителиальными клетками бронхов. Повышенная секреция IL-16 обнаружена при обработке Т-клеток гистамином. По химической природе является гомотетрамером с молекулярной массой 56000-80000 Д. Это иммуномодулирующий и провоспалительный цитокин, ибо он является хемотаксическим фактором для моноцитов и эозинофилов, а также Т-лимфоцитов (CD4+), усиливая их адгезию.

Следует заметить, что предварительная обработка CD4+ рекомбинантным IL-16 подавляет ВИЧ-1-промоторную активность приблизительно на 60%. На основании приведенных фактов выдвинута гипотеза, согласно которой действие IL-16 на репликацию ВИЧ-1 наблюдается на уровне вирусной экспрессии.

IL-17 образуется макрофагами. В настоящее время получен рекомбинантный IL-17 и изучены его свойства. Оказалось, что под влиянием IL-17 макрофаги человека усиленно синтезируют и выделяют провоспалительные цитокины – IL-1b и TNFa, что находится в прямой зависимости от дозы исследуемого цитокина. Максимальный эффект при этом отмечается приблизительно через 9 часов после начала инкубации макрофагов с рекомбинантным IL-17. Кроме того, IL-17 стимулирует синтез и выделение IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2 , антагониста RIL-1 и стромализина. Противовоспалительные цитокины – IL-4 и IL-10 – полностью отменяют вызываемое IL-17 выделение IL-1b, а GTFb 2 и IL-13 лишь частично блокируют этот эффект. IL-10 подавляет индуцируемое высвобождение TNFa, тогда как IL-4, IL-13 и GTFb 2 в меньшей степени супрессируют секрецию данного цитокина. Представленные факты убедительно свидетельствуют о том, что IL-17 должен играть важную роль в запуске и поддержании воспалительного процесса.

IL-18 по биологическим эффектам является функциональным дублером и синергистом IL-12. Основными продуцентами IL-18 служат макрофаги и моноциты. По своей структуре он чрезвычайно напоминает IL-1. Синтезируется IL-18 в виде неактивной молекулы-предшественника, для перевода которой в активную форму необходимо участие IL-1b-конвертирующего энзима.

Под воздействием IL-18 повышается антимикробная резистентность организма. При бактериальной инфекции IL-18 совместно с IL-12 или с Ifa/b регулирует продукцию Ifg Тх и NК-клетками и усиливает экспрессию Fas-лиганда на NК и Т-лимфоцитах. За последнее время выяснено, что IL-18 является активатором CTL. Под его влиянием усиливается активность клеток CD8+ по отношению к клеткам злокачественных опухолей.

Как и IL-12, IL-18 способствует преимущественной дифференцировке Тх0 в Тх1. Кроме того, IL-18 приводит к образованию GM-CSF и тем самым усиливает лейкопоэз и ингибирует формирование остеокластов.

IL-23 состоит из 2 субъединиц (р19 и р40), входящих в состав IL-12. По отдельности каждая из перечисленных субъединиц не обладает биологической активностью, однако совместно они, как и IL-12, усиливают пролиферативную активность Т-лимфобластов и секрецию Ifg. IL-23 обладает более слабой активностью, чем IL-12.

TNF представляет собой полипептид с молекулярной массой около 17 кД (состоит из 157 аминокислот) и делится на 2 фракции – a и b. Обе фракции обладают приблизительно одинаковыми биологическими свойствами и воздействуют на одни и те же клеточные рецепторы. TNFa секретируется моноцитами и макрофагами, Тх1, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, кератиноцитами, NK-лимфоцитами, нейтрофилами, астроцитами, остеобластами и др. В меньшей степени TNFa образуется некоторыми опухолевыми клетками. Главным индуктором синтеза TNFa является бактериальный липополисахарид, а также другие компоненты бактериального происхождения. Кроме того, синтез и секрецию TNFa стимулируют цитокины: IL-1, IL-2, Ifa и b, GM-CSF и др. Ингибируют синтез TNF вирус Эпштейн-Барра, Ifa/b, IL-4, IL-6, IL-10, G-CSF, TGFb и др.

Основным проявлением биологической активности TNFa является воздействие на некоторые опухолевые клетки. При этом TNFa приводит к развитию геморрагического некроза и тромбоза приносящих кровеносных сосудов. Одновременно под воздействием TNFa повышается естественная цитотоксичность моноцитов, макрофагов и NK-клеток. Особенно интенсивно регрессия опухолевых клеток наступает при совместном действии TNFa и Ifg.

Под влиянием TNFa происходит угнетение синтеза липопротеинкиназы – одного из главных ферментов, регулирующих липогенез.

TNFa, являясь медиатором цитотоксичности, способен тормозить клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность многих клеток.

TNFa принимает непосредственное участие в иммунном ответе. Он играет чрезвычайно важную роль в первые моменты возникновения воспалительной реакции, ибо активирует эндотелий и способствует экспрессии адгезивных молекул, что приводит к прилипанию гранулоцитов к внутренней поверхности сосуда. Под влиянием TNFa наступает трансэндотелиальная миграция лейкоцитов в очаг воспаления. Этот цитокин активирует гранулоциты, моноциты и лимфоциты и индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, которые являются синергистами TNFa.

Образуясь местно, TNFa в очаге воспаления или инфекционного процесса резко повышает фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов и, усиливая процессы перекисного окисления, способствует развитию завершенного фагоцитоза. Действуя совместно с IL-2, TNFa значительно увеличивает продукцию Ifg Т-лимфоцитами.

TNFa участвует также в процессах деструкции и репарации, так как вызывает рост фибробластов и стимулирует ангиогенез.

За последние годы установлено, что TNF является важным регулятором гемопоэза. Непосредственно или совместно с другими цитокинами TNF влияет на все виды гемопоэтических клеток.

Под его воздействием усиливается функция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а также некоторых желез внутренней секреции – щитовидной железы, яичек, яичников, поджелудочной железы и других (А.Ф. Возианов).

Интерфероны образуются практически любыми клетками человеческого организма, однако в основном их продукция осуществляется клетками крови и костного мозга. Синтез интерферонов происходит под воздействием антигенной стимуляции, хотя очень незначительная концентрация этих соединений может быть обнаружена в норме в костном мозге, бронхах, различных органах желудочно-кишечного тракта, коже и других. Уровень синтеза интерферонов всегда выше в неделящихся, чем в быстро делящихся клетках.

А. Интерфероны (ИФН ):

1. Природные ИФН (1 поколение):

2. Рекомбинанатные ИФН (2 поколение):

а) короткого действия:

ИФН a2b: интрон-А

ИФН β: авонекс и др.

(пэгилированные ИФН): пэгинтерферон

Б. Индукторы интерферона (интерфероногены):

1. Синтетические – циклоферон, тилорон, дибазол и др.

2. Природные – ридостин и др.

В. Интерлейкины : рекомбинантный интерлейкин-2 (ронколейкин, альдеслейкин, пролейкин,) , рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин).

Г. Колониестимулирующие факторы (молграмостим и др.)

Пептидные препараты

Препараты тимических пептидов .

Пептидные соединения, вы­рабатываемые вилочковой железой, стимулируют созревание Т-лимфоцитов (тимопоэтины).

При исходно пониженных показателях препараты типических пептидов повышают количество Т-клеток и их функциональную активность.

Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России стал Тактивин , представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также Тималин, Тимоптин и другие, а к содержащим экстракты тимуса – Тимостимулин и Вилозен .

Препараты пептидов из тимуса крупного рогатого скота тималин, тимостимулин вводят внутримышечно, а тактивин, тимоптин - под кожу в основном при недостаточности клеточного иммунитета:

При Т-иммунодефицитах,

Вирусных инфекциях,

Для профилактики инфекций при лучевой терапии и химиотерапии опухолей.

Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов, достаточно трудно поддающихся стандартизации.

Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений – синтетических аналогов природных гормонов тимуса или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью.

Современный препарат Имунофан – гексапептид, синтетический аналог активного центра тимопоэтина, применяют при иммунодефицитах, опухолях. Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повышает чувствительность лимфоидных кле­ток к этому лимфокину, снижает продукцию ФНО (фактора некроза опухолей), оказывает регулирующее вли­яние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и иммуноглобулинов.

Препараты пептидов костного мозга

Миелопид получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). Ме­ханизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональ­ной активности В- и Т-клеток.

В организме мишенью этого препарата считаются В-лимфоциты. При нарушении иммуно- или гемопоэза введение миелопида ведет к усилению общей митотической активности клеток костного мозга и направлению их дифференцировки в сторону зрелых В-лимфоцитов.

Миелопид применяют в комплексной терапии вторичных иммуно­дефицитных состояний с преимущественным поражением гуморального звена им­мунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легоч­ных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты препарата - головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.

Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид и имунофан противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.

Препараты иммуноглобулинов

Иммуноглобулины человека

а) Иммуноглобулины для внутримышечного введения

Неспецифические: иммуноглобулин человека нормальный

Специфические: иммуноглобулин против гепатита В человека, иммуноглобулин человека антистафилококковый, иммуноглобулин человека противостолбнячный, иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита, иммуноглобулин человека против вируса бешенства и др.

б)Иммуноглобулины для внутривенного введения

Неспецифические: иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (габриглобин, иммуновенин, интраглобин, хумаглобин)

Специфические: иммуноглобулин против гепатита В человека (неогепатект), пентаглобин (содержит антибактериальные IgM, IgG, IgA), иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект), иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита, антирабический ИГ и др..

в)Иммуноглобулины для перорального применения: иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП) для энтерального применения при острых кишечных инфекциях; антиротавирусный иммуноглобулин для перорального введения.

Гетерологичные иммуноглобулины:

иммуноглобулин антирабический из сыворотки лошади, сыворотка противогангренозная поливалентная лошадиная и др.

Препараты неспецифических иммуноглобулинов применяют при первичных и вторичных иммунодефицитах, препараты специфических иммуноглобулинов – при соответствующих инфекциях (с лечебной или профилактической целью).

Цитокины и препараты на их основе

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами – сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул , которые являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодулируюших препаратов.

Интерфероны (ИФН):

1. Природные ИФН (1 поколение):

Альфафероны: человеческий лейкоцитарный ИФН и др.

Бетафероны: человеческий фибробластный ИФН и др.

2. Рекомбинанатные ИФН (2 поколение):

а) короткого действия:

ИФН a2а: реаферон, виферон и др.

ИФН a2b: интрон-А

ИФН β: авонекс и др.

б) пролонгированного действия (пэгилированные ИФН): пэгинтерферон (ИФН a2b+Полиэтиленгликоль) и др.

Основная направленность действия препаратов ИФН – Т-лимфоциты (естественные киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты).

Природные интерфероны получают в культуре клеток лейкоцитов донорс­кой крови (в культуре лимфобластоидных и других клеток) под воздействием вируса-индуктора.

Рекомбинантные интерфероны получают генно-инженерным методом - путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в своем гене­тическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена интерферона человека.

Интерфероны оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие.

Как противовирусные средства препараты интерферона наиболее эффективны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально), простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гени­талиях, опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе), ос­трого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель). При ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного интерферона нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболева­ния более чем в 50% случаев, вызывают уменьшение уровня виремии и содержа­ния сывороточных маркеров заболевания. При СПИДе проводят комбинирован­ную терапию с азидотимидином.

Противоопухолевое действие препаратов интерферона связано с антипроли-феративным эффектом и стимуляцией активности естественных киллеров. Как противоопухолевые средства применяются ИФН-альфа, ИФН-аль­фа 2а, ИФН-альфа-2b, ИФН-альфа-n1, ИФН-бета.

В качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе применяется ИФН-бета-lb.

Препараты интерферонов вызывают сходные побочные эффекты . Характер­ны - гриппоподобный синдром; изменения со стороны ЦНС: головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, бессонница, парестезии, тремор. Со стороны желудочно-кишечного тракта: по­теря аппетита, тошнота; со стороны сердечно-сосудистой системы возможно про­явление симптомов сердечной недостаточности; со стороны мочевыделительной системы - протеинурия; со стороны системы кроветворения - преходящая лей­копения. Также могут возникнуть сыпь, зуд, алопеция, временная импотенция, носовые кровотечения.

Индукторы интерферона (интерфероногены):

1. Синтетические – циклоферон, тилорон, полудан и др.

2. Природные – ридостин и др.

Индукторы интерферона - это препараты, усиливающие синтез эндогенного интерферона. Эти препараты имеют ряд преимуществ по сравнению с рекомбинантными интерферонами. Они не обладают антигенной активностью. Стимули­рованный синтез эндогенного интерферона не вызывает гиперинтерферонемии.

Тилорон (амиксин) относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям, является пероральным индуктором интерферона. Обладает широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Как противовирусное и иммуномодулирующее средство применяется для профи­лактики и лечения гриппа, ОРВИ, гепатита А, для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в том числе урогенитального) и опоясывающего, при комплек­сной терапии хламидийных инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллергических заболеваний, при вторичных иммунодефицитах. Препарат хорошо переносится. Возможны диспептические явления, кратковременный озноб, по­вышение общего тонуса, что не требует отмены препарата.

Полудан представляет собой биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотно­шениях). Препарат оказывает выраженное ингибирующее влияние на вирусы про­стого герпеса. Применяется в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву. Препарат назначают взрослым для лечения вирусных заболеваний глаз: герпети­ческих и аденовирусных конъюнктивитов, кератоконъюнктивитов, кератитов и кератоиридоциклитов (кератоувеитов), иридоциклитов, хориоретинитов, неври­тов зрительного нерва.

Побочные эффекты возникают редко и проявляются развитием аллергичес­ких реакций: зуд и ощущение инородного тела в глазу.

Циклоферон - низкомолекулярный индуктор интерферона. Оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Циклоферон эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ и др. Обладает антихламидийным действием. Эффекти­вен при системных заболеваниях соединительной ткани. Установлено радиоза­щитное и противовоспалительное действие препарата.

Арбидол назначают внутрь для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, а также при герпетических заболеваниях.

Интерлейкины:

рекомбинантный ИЛ-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин) , рекомбинантный ИЛ-1бета (беталейкин ).

Для цитокиновых препаратов естественного происхождения, содержащих достаточно большой набор цитокинов воспаления и первой фазы иммунного ответа, характерно многогранное воздействие на организм человека. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе.

Альдеслейкин - рекомбинантный аналог ИЛ-2. Оказывает иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Активирует клеточный иммунитет. Усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и ИЛ-2-зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток - киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию гамма-интерферона, ФНО, ИЛ-1. Применяется при раке почек.

Беталейкин - рекомбинантный человеческий ИЛ-1 бета. Сти­мулирует лейкопоэз и иммунную защиту. Вводят под кожу или внутривенно при гнойных процессах с иммунодефи­цитом, при лейкопении в результате химиотерапии, при опухолях.

Ронколейкин - рекомбинантный препарат интерлейкина-2 -вводят внутривенно при сепсисе с иммунодефицитом, а также при раке почки.

Колониестимулирующие факторы:

Молграмостим (Лейкомакс) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Стимулирует лейкопоэз, обладает иммунотропной актив­ностью. Усиливает пролиферацию и дифференцировку предшественников, увеличивает содержание зрелых клеток в периферической крови, рост гранулоцитов, моноцитов, макрофагов. Повышает функциональную активность зрелых нейтрофилов, усиливает фагоцитоз и окислительный метаболизм, обеспечиваю­щий механизмы фагоцитоза, повышает цитотоксичность в отношении злокаче­ственных клеток.

Филграстим (Нейпоген) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего факто­ра. Филграстим регулирует продукцию нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.

Ленограстим - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Представляет со­бой высокоочищенный протеин. Является иммуномодулятором и стимулятором лейкопоэза.

Синтетические иммуностимуляторы: левамизол, изопринозин полиоксидоний, галавит.

Левамизол (декарис), производным имидазола, применяют в качестве иммуностимулятора, а также в качестве противоглистного средства при аскаридозе. Иммуностимулирующие свойства левамизола связывают с повышением активности макрофагов и Т-лимфоцитов.

Левамизол назначают внутрь при рецидивирующих герпетических инфекциях, хроническом вирусном гепатите, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона). Препарат применяют также при опухолях толстого кишечника после хирургической, лучевой или лекарственной терапии опухолей.

Изопринозин - препарат, содержащий инозин. Стимулирует активность макрофагов, продукцию интерлейкинов, пролиферацию Т-лимфоцитов.

Назначают внутрь при вирусных инфекциях, хронических инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, иммунодефицитах.

Полиоксидоний - синтетическое водорастворимое полимерное соеди­нение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действи­ем, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естествен­ной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при ис­ходно сниженных показателях.

Галавит – производное фталгидразида. Особенность этого препарата заключается в наличии не только иммуномодулирующих, но и выраженных противовоспалительных свойств.

Препараты других фармакологических классов с иммуностимулирующей активностью

1. Адаптогены и препараты растительного происхождения (фитопрепараты): препараты эхинацеи (иммунал), элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой и др.

2. Витамины: кислота аскорбиновая (витамин С), токоферола ацетат (витамин Е), ретинола ацетат (витамин А) (см. раздел «Витамины»).

Препараты эхинацеи обладают иммуностимулирующими и противовоспалительными свойствами. При приеме внутрь эти препараты повышают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, стимулируют продукцию интерлейкина-1, активность Т-хелперов, дифференцировку В-лимфоцитов.

Применяют препараты эхинацеи при иммунодефицитах и хронических воспалительных заболеваниях. В частности, иммунал назначают внутрь в каплях для профилактики и лечения острых респираторных инфекций, а также совместно с антибактериальными средствами при инфекциях кожи, дыхательных и мочевыводящих путей.

Общие принципы применения иммуностимуляторов у больных с вторичными иммунодефицитами

Наиболее обоснованным применение иммуномостимуляторов представляется при иммунодефицитах, проявляющихся повышенной инфекционной заболеваемостью. Главной мишенью иммуностимулирующих препаратов остаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса.

· Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.

· При проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания, иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии.

· Применять иммуномодуляторы целесообразно на фоне иммунологического мониторинга, который следует осуществлять вне зависимости от наличия или отсутствия исходных изменений в иммунной системе.

· Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основанием для их применения является клиническая картина.

Понижение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.

Контрольные вопросы:

1. Что такое иммуностимуляторы, какие бывают показания к проведению иммунотерапии, на какие виды подразделяют иммунодефицитные состояния?

2. Классификация иммуномодуляторов по преимущественной изберательности действия?

3. Иммуностимуляторы микробного происхождения и их синтетические аналоги, их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

4. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги, их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

5. Препараты тимических пептидов и пептидов костного мозга их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

6. Препараты иммуноглобулинов и интерфероны (ИФН), их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

7. Препараты индукторов интерферона (интерфероногены), их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

8. Препараты интерлейкинов и колониестимулирующих факторов, их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

9. Синтетические иммуностимуляторы их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

10. Препараты других фармакологических классов с иммуностимулирующей активностью и общие принципы применения иммуностимуляторов у больных с вторичными иммунодефицитами?